段利利，李志斌，張 嬋，楊 紅，王 林，張 娜

（1.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西西安 710032；2.西北婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西西安 710003；3.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診部，陜西西安 710032）

早產(chǎn)即妊娠28~36周間分娩的一種妊娠結(jié)局，早期表現(xiàn)為不規(guī)律宮縮、少量陰道出血，之后發(fā)展為規(guī)律宮縮，宮頸管消退、擴(kuò)張[1]。先兆早產(chǎn)易導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫、功能障礙，甚至?xí)?dǎo)致新生兒死亡[2]。臨床實(shí)踐證實(shí)，大多出現(xiàn)先兆早產(chǎn)者均可通過臥床休息或保胎治療來延長妊娠周期，但仍有15%左右的孕婦因流血、宮縮加劇而發(fā)生早產(chǎn)。因此，對于先兆早產(chǎn)者及時(shí)進(jìn)行防治對降低早產(chǎn)率、改善母嬰結(jié)局具有積極意義[3]。針對先兆早產(chǎn)，臨床主要采用藥物保胎以繼續(xù)妊娠。鹽酸利托君可通過抑制宮縮來緩解臨床癥狀，但單獨(dú)用藥效果欠佳且不良反應(yīng)較大，因此臨床上常通過聯(lián)合用藥來緩解藥物所致的不良反應(yīng)，提高治療效果[4]。本研究以空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科2018年6月至2020年6月收治的138例先兆早產(chǎn)患者為研究對象，探討阿托西班聯(lián)合鹽酸利托君對先兆早產(chǎn)患者的臨床療效、血清學(xué)指標(biāo)及母嬰結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018年6月至2020年6月空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科138例先兆早產(chǎn)患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對照組69例患者，年 齡23~37歲，平 均（30.63±2.54）歲，孕 周28~35周，平均（31.65±2.24）周，體質(zhì)量51~76 kg，平均（62.13±2.56）kg；研究組69例患者，年齡25~36歲，平均（30.21±2.73）歲，孕周29~36周，平均（32.15±1.97）周，體質(zhì)量52~75 kg，平均（62.34±2.77）kg。兩組患者在一般臨床資料方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，可進(jìn)行對比分析。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)超聲及CT檢查胎膜完整，孕周28~36周，每10 min內(nèi)出現(xiàn)1次以上規(guī)律宮縮，宮縮持續(xù)時(shí)間在30 s以內(nèi)，符合先兆早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意，患者及家屬自愿簽署知情同意書；在本院進(jìn)行分娩，可有效配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期并發(fā)癥、胎膜破裂、伴有嚴(yán)重的器官功能障礙、宮頸擴(kuò)張3 cm以上、合并感染性疾病、母兒血型不合、甲狀腺功能亢進(jìn)癥及臨床資料不全者。

1.3 方法對照組患者將100 mg鹽酸利托君注射液（廣東先強(qiáng)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067444）采用5%葡萄糖溶液500 mL稀釋后靜脈滴注，初始滴速控制在0.05 mg/min，之后每10 min增加0.05 mg/min，最大不超過0.35 mg/min，待患者宮縮停止后繼續(xù)滴注12 h。研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上將20 mL醋酸阿托西班注射液[輝凌（德國）制藥有限公司，注冊證號H20160182]采用5%葡萄糖溶液180 mL稀釋后靜脈滴注，滴速控制在300 μg/min，3 h后調(diào)至100 μg/min，直至宮縮停止，時(shí)間控制在45 h以內(nèi)，總量控制在330 μg。

1.4 觀察指標(biāo)比較兩組患者的臨床療效、藥物起效時(shí)間、妊娠延長時(shí)間及母嬰結(jié)局，評價(jià)兩組用藥安全性，并于治療前后比較兩組患者血清中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白 細(xì)胞 介 素-8（IL-8）、前 列 腺 素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）水平變化，其中IL-6、IL-8為炎性因子，可作用于胎膜及胎盤而引發(fā)早產(chǎn)，TIMP-1可影響宮頸基質(zhì)內(nèi)結(jié)締組織，使宮頸擴(kuò)張而導(dǎo)致早產(chǎn)。NO可促進(jìn)PGE2合成，而PGE2具有促進(jìn)宮頸成熟及引產(chǎn)作用。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]顯效：陰道出血、腹痛等癥狀消失，超聲顯示胎兒心管搏動及宮內(nèi)發(fā)育正常，血HCG水平明顯升高；有效：陰道出血、腹痛等癥狀顯著緩解，超聲顯示胎兒宮內(nèi)發(fā)育與孕周相符，血HCG水平有所升高；無效：以上指標(biāo)改善均不明顯或發(fā)生流產(chǎn)。總有效率=顯效率+有效率。血清學(xué)指標(biāo)：取患者晨起空腹下外周靜脈血5 mL置于抗凝管中，以2 500 r/min離心15 min后提取血清置于EP試管中并放于?70℃冰箱中保存，選擇貝克曼DVC800全自動生化分析儀，采用酶聯(lián)免疫法檢測IL-6、IL-8、PGE2、NO水平，采用化學(xué)發(fā)光分析法檢測TIMP-1水平[6-7]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究數(shù)據(jù)以SPSS 20.0進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間行t檢驗(yàn)，等級計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 治療總有效率研究組治療總有效65例（占94.20%），對照組治療總有效56例（占81.16%），兩組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表1）。

表1 治療總有效率的比較Tab.1 Total efficacy rate [n（%）]

2.2 藥物起效時(shí)間及妊娠延長時(shí)間研究組患者藥物起效時(shí)間顯著短于對照組，妊娠延長時(shí)間顯著長于對照組，兩組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表2）。

表2 藥物起效時(shí)間及妊娠延長時(shí)間的比較Tab.2 Drug onset time and duration of pregnancy prolonga?tion （±s,d）

表2 藥物起效時(shí)間及妊娠延長時(shí)間的比較Tab.2 Drug onset time and duration of pregnancy prolonga?tion （±s,d）

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2.3 各血清學(xué)指標(biāo)水平的變化治療前兩組患者TIMP-1、IL-8、IL-6、NO及PGE2水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后研究組患者TIMP-1、IL-8、IL-6、NO及PGE2水平均顯著低于對照組（P＜0.05，表3）。

表3 各血清學(xué)指標(biāo)水平的變化Tab.3 Changes of serum blood index levels （±s）

表3 各血清學(xué)指標(biāo)水平的變化Tab.3 Changes of serum blood index levels （±s）

與治療前及對照組相比，*P＜0.05，#P＜0.05。

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2.4 母嬰結(jié)局研究組保胎成功率、分娩孕周、新生兒體質(zhì)量及Apgar評分均顯著高于對照組，早產(chǎn)率顯著低于對照組，兩組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表4）。

表4 母嬰結(jié)局Tab.4 Maternal and infant outcomes

2.5 安全性評價(jià)研究組患者藥物所致不良反應(yīng)發(fā)生率（5.80%）顯著低于對照組（26.09%），兩組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表5）。

表5 安全性評價(jià)Tab.5 Safety evaluation [n（%）]

3 討 論

先兆早產(chǎn)作為產(chǎn)科常見的一種妊娠并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，其病因與環(huán)境、全身性疾病、內(nèi)分泌異常、子宮缺陷、染色體異常等多種因素有關(guān)，不僅嚴(yán)重危害孕婦健康，還會導(dǎo)致新生兒死亡[8]。

TIMP-1作為基質(zhì)金屬蛋白酶的一種特異性抑制因子，妊娠期間胎膜基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織移植物處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)平衡被打破時(shí)，就會導(dǎo)致胎膜張力減弱或破裂而出現(xiàn)宮頸基質(zhì)內(nèi)結(jié)締組織松弛、宮頸擴(kuò)張，進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)[9]。IL-8是一種特殊的炎性因子，可與特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用，參與調(diào)節(jié)人類生殖、生理及病理過程，還可分泌溶酶體酶，誘導(dǎo)胎膜組織壞死及松弛，導(dǎo)致胎膜早破而引發(fā)早產(chǎn)[10]。IL-6也是一種炎性因子，在胎盤中具有介導(dǎo)及參與炎性反應(yīng)的作用。PGE2作為一種前列腺素，具有促進(jìn)宮頸成熟及引產(chǎn)作用；NO具有促進(jìn)PGE2合成的作用。因此，檢測以上血清學(xué)指標(biāo)可有效反映妊娠狀態(tài)[11]。

鹽酸利托君作為一種腎上腺素能β2受體激動劑，可通過特異性結(jié)合子宮平滑肌中的β2受體，降低細(xì)胞漿中鈣離子總量，激活細(xì)胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶，抑制宮縮及減少孕婦子宮活動，從而發(fā)揮安胎作用[12-13]。阿托西班作為一種縮宮素類似藥物，可通過競爭性集合蛻膜上子宮平滑肌細(xì)胞膜上的縮宮素受體抑制子宮收縮，松弛平滑肌，且具有起效快、半衰期短、安全性高的特點(diǎn)，與鹽酸利托君聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同性地抑制宮縮，延長妊娠時(shí)間，提高安胎效果[14]。

本研究結(jié)果表明，研究組治療總有效65例（占94.20%），對照組治療總有效56例（占81.16%），兩組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；研究組患者藥物起效時(shí)間顯著短于對照組，妊娠延長時(shí)間顯著長于對照組，兩組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。提示阿托西班與鹽酸利托君聯(lián)合應(yīng)用可更快、更有效地抑制宮縮，緩解早產(chǎn)癥狀，延長妊娠時(shí)間，對提高新生兒生存率具有積極作用。本研究結(jié)果還表明，治療前兩組患者TIMP-1、IL-8、IL-6、NO及PGE2水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后研究組患者TIMP-1、IL-8、IL-6、NO及PGE2水平均顯著低于對照組（P＜0.05）；研究組保胎成功率、新生兒體質(zhì)量及Apgar評分均顯著高于對照組，兩組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。提示阿托西班與鹽酸利托君聯(lián)合應(yīng)用可有效降低炎性因子水平，激活子宮平滑肌細(xì)胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶及鈣離子濃度，抑制宮頸成熟，提高胎盤對胎兒的屏障保護(hù)作用，改善母嬰結(jié)局[15]。在本研究中，研究組患者藥物所致不良反應(yīng)發(fā)生率（5.80%）顯著低于對照組（26.09%），兩組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。提示阿托西班與鹽酸利托君聯(lián)合應(yīng)用有助于降低鹽酸利托君單獨(dú)應(yīng)用所致的不良反應(yīng)，更好地保證母嬰安全。

綜上所述，阿托西班聯(lián)合鹽酸利托君可有效延長妊娠時(shí)間，降低各血清學(xué)指標(biāo)水平，改善母嬰結(jié)局，且起效快、療效安全顯著，值得在先兆早產(chǎn)患者治療過程中推廣應(yīng)用。但需要說明的是，該種治療方式未分析先兆早產(chǎn)的原因及是否合并其他妊娠并發(fā)癥，故后期還需進(jìn)行深入研究。