馮 云，楊 魁，張 丹，王淑英，和水祥，樊 林，王曙逢，李紅霞

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.消化內(nèi)科；2.普通外科，陜西西安 710061）

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不僅是胃癌TNM分期的重要組成部分，影響患者預(yù)后，也是決定胃癌綜合治療方案的主要因素[1]。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性胃癌患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是決定胃癌根治術(shù)前新輔助化療和術(shù)后輔助放化療的重要依據(jù)[2]。對(duì)于胃癌根治術(shù)后患者，淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移也是術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良的關(guān)鍵因素。因此，術(shù)中、術(shù)后胃癌引流淋巴結(jié)的獲取對(duì)于準(zhǔn)確評(píng)估胃癌分期、預(yù)后和制訂治療方案意義重大。目前各國(guó)指南、共識(shí)一般推薦胃癌根治術(shù)行D2淋巴結(jié)清掃，要求切除淋巴結(jié)15~16枚[1-7]。腹腔鏡胃癌根治術(shù)雖已被廣泛認(rèn)可其微創(chuàng)性、可行性和安全性[8]，但其對(duì)切緣距離的判定較困難，且尋找淋巴結(jié)難度增加[6]。應(yīng)用納米炭黏膜下注射不僅能夠標(biāo)記病灶邊緣，有利于快速尋找病灶，且其顆?？蛇M(jìn)入淋巴管而不進(jìn)入血管，從而具有引流淋巴結(jié)的示蹤作用。因此，納米炭標(biāo)記在腹腔鏡胃癌根治術(shù)中具有良好的應(yīng)用前景。研究表明，納米炭淋巴示蹤技術(shù)能有效提高腹腔鏡胃癌根治術(shù)的淋巴結(jié)檢出數(shù)，從而提高分期的準(zhǔn)確性[9-10]。本研究納入397例腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者，探討術(shù)前胃鏡納米炭示蹤劑標(biāo)記在腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組研究對(duì)象為2017年1月至2019年12月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行腹腔鏡胃癌根治術(shù)且最終病理確診的397例胃癌病例，其中術(shù)前應(yīng)用胃鏡進(jìn)行納米炭淋巴結(jié)示蹤劑黏膜下注射標(biāo)記的78例病例為納米炭組，未進(jìn)行標(biāo)記的319例病例為對(duì)照組。

1.2 術(shù)前胃鏡納米炭淋巴結(jié)示蹤劑標(biāo)記擬行腹腔鏡胃癌根治術(shù)的患者在術(shù)前1~2 d內(nèi)行胃鏡檢查及納米炭標(biāo)記，均已簽署知情同意書?；颊呓? h，胃鏡前15~30 min服用得佑（鏈霉蛋白酶顆粒20 000單位+碳酸氫鈉1 g，北京泰德制藥股份有限公司）以去除胃內(nèi)黏液，胃鏡前10~15 min服用達(dá)己蘇（鹽酸達(dá)克羅寧膠漿10 mL，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司）以局部麻醉咽喉和祛除泡沫。以上充分準(zhǔn)備后，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的胃鏡檢查，必要時(shí)取活檢，在胃癌病灶邊界外0.5~1.0 cm的肛側(cè)、口側(cè)、左側(cè)、右側(cè)分4點(diǎn)各黏膜下注射約0.2 mL卡納琳（納米炭混懸注射液1 mL：50 mg，重慶萊美藥業(yè)有限公司）。普通白光內(nèi)鏡如發(fā)現(xiàn)其他可疑腫瘤性病變，必要時(shí)可使用化學(xué)染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡等特殊技術(shù)進(jìn)行精查及取活檢。

1.3 觀察指標(biāo)檢索電子病歷信息系統(tǒng)和醫(yī)學(xué)影像信息系統(tǒng)，收集觀察指標(biāo)包括患者性別、年齡，腫瘤位置及大小，手術(shù)時(shí)間、術(shù)式、并發(fā)癥，住院天數(shù)，病理診斷的腫瘤浸潤(rùn)深度、病理類型、Lauren分型、總淋巴結(jié)檢出數(shù)、陽(yáng)性淋巴結(jié)檢出數(shù)，及最終的TNM分期。其中，腫瘤位置分為近端胃癌、遠(yuǎn)端胃癌，術(shù)式包括遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)、近端胃大部切除術(shù)、全胃切除術(shù)，病理類型包括中高分化腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌，Lauren分型分為腸型、彌漫型、混合型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以±s（正態(tài)分布）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）（非正態(tài)分布）表示，利用t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)（非正態(tài)分布）進(jìn)行組間比較。分類變量以n（%）表示，利用Pearsonχ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納米炭組與對(duì)照組患者的一般資料及腫瘤各參數(shù)比較術(shù)前應(yīng)用胃鏡行納米炭淋巴結(jié)示蹤劑標(biāo)記患者與對(duì)照組患者的一般資料包括性別（Pearsonχ2檢驗(yàn)）、年齡（t檢驗(yàn)）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Pearsonχ2檢驗(yàn)兩組間腫瘤各項(xiàng)參數(shù)包括腫瘤位置、浸潤(rùn)深度（T分期）、病理類型、Lauren分型、分化程度等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Mann-WhitneyU檢驗(yàn)?zāi)[瘤最大長(zhǎng)徑無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2.2 術(shù)前胃鏡納米炭淋巴結(jié)示蹤劑標(biāo)記提高腹腔鏡胃癌根治術(shù)總淋巴結(jié)檢出數(shù)經(jīng)術(shù)中、術(shù)后仔細(xì)尋找淋巴結(jié)及病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，最終術(shù)前胃鏡下納米炭淋巴結(jié)示蹤劑標(biāo)記組患者的總淋巴結(jié)檢出數(shù)22.0（4.0）較對(duì)照組患者的總淋巴結(jié)檢出數(shù)22.0（3.0）明顯增加（P=0.033）（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)），而陽(yáng)性淋巴結(jié)檢出數(shù)（t檢驗(yàn)）、陽(yáng)性淋巴結(jié)檢出率（t檢驗(yàn)）、腫瘤N分期（Pearsonχ2檢驗(yàn)）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明術(shù)前胃鏡納米炭淋巴結(jié)示蹤劑標(biāo)記有助于提高腹腔鏡胃癌根治術(shù)的淋巴結(jié)檢出（表2）。

2.3 術(shù)前胃鏡納米炭淋巴結(jié)示蹤劑標(biāo)記縮短腹腔鏡胃癌根治手術(shù)時(shí)間數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前胃鏡納米炭淋巴結(jié)示蹤劑標(biāo)記組患者無(wú)相關(guān)并發(fā)癥（包括出血、穿孔、感染等），且其腹腔鏡胃癌根治手術(shù)時(shí)間較對(duì)照組患者明顯縮短[（185.0±37.48）minvs.(213.4±23.66)min,P＜0.001]（t檢驗(yàn)），這與納米炭標(biāo)記使術(shù)中能夠快速定位病變及有利于尋找淋巴結(jié)相關(guān)。兩組間的術(shù)式（Pearsonχ2檢驗(yàn)）、手術(shù)并發(fā)癥（Pearsonχ2檢驗(yàn)）及住院時(shí)間（t檢驗(yàn)）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表3）。

2.4 術(shù)前胃鏡納米炭示蹤劑標(biāo)記發(fā)現(xiàn)同時(shí)性多發(fā)性胃癌術(shù)前胃鏡納米炭示蹤劑標(biāo)記的腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者中，有3例（3.8%）患者因術(shù)前胃鏡檢查新發(fā)現(xiàn)可疑腫瘤性病變，并經(jīng)進(jìn)一步精查和活組織病理組織學(xué)檢查證實(shí)為同時(shí)性多發(fā)性胃癌，2例（2.6%）患者因此改變了原計(jì)劃術(shù)式，由遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)改為全胃切除術(shù)，表明術(shù)前胃鏡檢查的重要性。

表1納米炭組與對(duì)照組患者一般資料及腫瘤各參數(shù)的比較Tab.1 General information and tumor parameters of patients in the carbon nanoparticles group and the control group

表2術(shù)前胃鏡下納米炭示蹤劑標(biāo)記提高總淋巴結(jié)檢出數(shù)Tab.2 Preoperative gastroscopic carbon nanoparticles tracer labeling increased the total number of lymph nodes detected

表3術(shù)前胃鏡納米炭標(biāo)記縮短腹腔鏡胃癌根治手術(shù)時(shí)間Tab.3 Preoperative gastroscopic carbon nanoparticles labeling shortened the time of laparoscopic radical gastric cancer surgery

3 討 論

胃癌是全世界范圍內(nèi)第六大高發(fā)病率和第二大高死亡率的癌癥。2018年癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，全球全年新增胃癌病例103萬(wàn)余例，死亡胃癌病例78萬(wàn)余例[11]。胃癌的早診斷、早治療是消化內(nèi)鏡領(lǐng)域著力發(fā)展的方向。但基于目前我國(guó)的早期胃癌發(fā)現(xiàn)率不足10%的現(xiàn)狀，進(jìn)展期胃癌的規(guī)范治療仍然是重中之重。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性進(jìn)展期胃癌，其綜合治療仍以外科手術(shù)為主，手術(shù)質(zhì)量和術(shù)后輔助治療方案的制訂與患者預(yù)后密切相關(guān)[8]。

淋巴結(jié)的規(guī)范性清掃是高質(zhì)量手術(shù)的必須環(huán)節(jié)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是術(shù)后輔助治療方案制訂的關(guān)鍵依據(jù)。目前，胃癌手術(shù)的淋巴結(jié)清掃范圍仍有爭(zhēng)議。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)/國(guó)際癌癥控制聯(lián)盟（AJCC/UICC）、日本胃癌協(xié)會(huì)（JGCA）、西班牙醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（SEOM）以及加拿大和我國(guó)的指南均推薦對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不明確的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患者行D2淋巴結(jié)清掃，包括胃周淋巴結(jié)（D1淋巴結(jié)清掃）加腹腔干及其分支周圍淋巴結(jié)，不再推薦常規(guī)進(jìn)行胰腺和脾切除術(shù)；為獲得盡量準(zhǔn)確的N分期，術(shù)后病理淋巴結(jié)檢出數(shù)應(yīng)達(dá)到15~16枚及以上[1-7]。我國(guó)一項(xiàng)大樣本、多中心研究表明，術(shù)后病理檢查無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例需送檢淋巴結(jié)數(shù)目至少16枚，而明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例則需送檢至少30枚淋巴結(jié)，以減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期遷移對(duì)病理分期、預(yù)后評(píng)估及輔助治療方案選擇的影響[12-13]。因此，如何在規(guī)范的D2淋巴結(jié)清掃的前提下增加胃癌標(biāo)本的淋巴結(jié)檢出數(shù)量，是目前胃癌治療及研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)內(nèi)容。

納米炭不僅可標(biāo)記腫瘤病灶位置，而且由于其特異的淋巴結(jié)示蹤作用，在多種腫瘤手術(shù)中已顯示出良好的應(yīng)用前景。一項(xiàng)納入10項(xiàng)研究、1 479例研究對(duì)象的Meta分析表明，納米炭可以增加胃癌根治手術(shù)的總淋巴結(jié)檢出數(shù)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出數(shù)，避免傳統(tǒng)手術(shù)淋巴結(jié)清掃的盲目性，并有助于更精確的病理分期和更合理的術(shù)后輔助治療[14]。不同的納米炭標(biāo)記方法均顯示出了明顯的淋巴結(jié)示蹤效果。研究表明，漿膜下注射納米炭標(biāo)記有助于胃癌根治術(shù)中辨認(rèn)淋巴結(jié)，增加清掃淋巴結(jié)的數(shù)目[15]。對(duì)于腹腔鏡胃癌根治術(shù)，由于其缺乏觸覺反饋，術(shù)者對(duì)病灶的尋找和對(duì)病灶切緣距離的判定存在一定的困難，且淋巴結(jié)清掃時(shí)對(duì)各站淋巴結(jié)的撿取難度大大增加[6]。因此，術(shù)前胃鏡納米炭示蹤劑于黏膜下注射標(biāo)記病灶邊緣及淋巴結(jié)示蹤尤其適用于腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者。研究顯示，腹腔鏡胃癌根治術(shù)前應(yīng)用胃鏡于病灶邊緣黏膜下注射納米炭標(biāo)記安全可行，不僅有腫瘤定位作用，還能夠提高淋巴結(jié)清掃數(shù)量，且可能增加微小淋巴結(jié)和陽(yáng)性淋巴結(jié)的檢出，有利于進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)后病理分期[16-17]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前胃鏡納米炭標(biāo)記安全，未觀察到相關(guān)并發(fā)癥，且能夠提高腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者的總淋巴結(jié)檢出數(shù)，表明納米炭的淋巴結(jié)示蹤作用有利于降低腹腔鏡胃癌根治術(shù)淋巴結(jié)清掃的難度，增加清掃淋巴結(jié)數(shù)目，從而進(jìn)行更準(zhǔn)確的病理分期和術(shù)后輔助治療的決策。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)納米炭組的腹腔鏡胃癌根治手術(shù)時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，提示術(shù)前胃鏡下病灶邊緣納米炭黏膜下注射能夠發(fā)揮良好的病灶定位作用，使術(shù)中病灶的尋找和切緣的確定更加快速、簡(jiǎn)便。因此，術(shù)前胃鏡納米炭示蹤劑標(biāo)記在腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

另外，本研究中有3例患者因行術(shù)前胃鏡下納米炭標(biāo)記而發(fā)現(xiàn)同時(shí)性多發(fā)性胃癌，其中2例改變了原計(jì)劃術(shù)式。由此可見，腹腔鏡胃癌根治術(shù)前胃鏡檢查是必要的，術(shù)前胃鏡納米炭標(biāo)記為術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)胃鏡檢查和同時(shí)性多發(fā)性胃癌的發(fā)現(xiàn)提供了契機(jī)。同時(shí)性多發(fā)性胃癌發(fā)病率為6%~14%，多見于高齡、男性、有胃癌家族史的患者，且在近端胃多見，多為早期胃癌[18-19]。在規(guī)范化的不遺漏的普通白光胃鏡檢查基礎(chǔ)上，若發(fā)現(xiàn)可疑腫瘤性病變，可進(jìn)一步使用化學(xué)染色內(nèi)鏡、圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡等進(jìn)行精查，進(jìn)一步判斷病變的性質(zhì)、范圍、浸潤(rùn)深度及病理類型，并對(duì)可疑病灶進(jìn)行規(guī)范活檢和病理學(xué)診斷，從而避免同時(shí)性多發(fā)性胃癌的漏診。

綜上所述，納米炭在腹腔鏡胃癌根治術(shù)中的腫瘤定位和淋巴結(jié)示蹤中已顯示出其廣闊的應(yīng)用前景。本研究表明，術(shù)前胃鏡下納米炭黏膜下注射有助于增加腹腔鏡胃癌根治術(shù)淋巴結(jié)清掃數(shù)目、縮短手術(shù)時(shí)間，并為發(fā)現(xiàn)同時(shí)性多發(fā)性胃癌提供契機(jī)。這為術(shù)前胃鏡納米炭示蹤劑標(biāo)記在腹腔鏡胃癌根治術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值提供了更多依據(jù)，并提示臨床醫(yī)師同時(shí)性多發(fā)性胃癌不容忽視。術(shù)前內(nèi)鏡納米炭標(biāo)記對(duì)腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者預(yù)后的影響尚需后續(xù)臨床研究的進(jìn)一步探索。