高穎， 姚定國(guó)

(1.上海交通大學(xué)附屬蘇州九龍醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 江蘇 蘇州 215000； 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 內(nèi)分泌科， 浙江 杭州 310053)

下肢動(dòng)脈粥樣硬化病變(lower-extremity arterial disease，LEAD)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者常見的慢性血管并發(fā)癥，如不及時(shí)干預(yù)，不僅會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生下肢缺血性潰瘍和壞疽，還可能增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害患者生命健康[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于LEAD治療，主要采取抗血小板聚集、擴(kuò)血管藥物及控制危險(xiǎn)因素等措施進(jìn)行干預(yù)，但療效常難以達(dá)到預(yù)期，探討有效的防治方法一直是臨床研究的重要課題。中醫(yī)藥以其多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，已成為臨床綜合治療的重要組成部分，在T2DM合并LEAD的防治中也表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]。中醫(yī)認(rèn)為，T2DM合并LEAD屬于“脈痹”、“血痹”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，以氣陰兩虛為本，血瘀脈阻為標(biāo)，應(yīng)行益氣養(yǎng)陰、活血化瘀通脈之治法[4-5]。黃芪桂枝五物湯是治療“血痹”的經(jīng)典方，具有健脾益氣養(yǎng)陰、活血通痹之功效，且發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[6]，但目前關(guān)于其對(duì)于T2DM合并LEAD療效的研究報(bào)道尚少見，特別是關(guān)于其作用機(jī)制仍缺乏深入研究報(bào)道。近年的研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白相關(guān)磷脂酶(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，與T2DM合并LEAD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[7-8]。因此，本研究旨在觀察加味黃芪桂枝五物湯治療T2DM合并LEAD的療效，并通過(guò)檢測(cè)患者血流動(dòng)力學(xué)及Lp-PLA2、Hcy水平變化，探討可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月—2019年10月收治的T2DM合并LEAD患者為研究對(duì)象，要求T2DM診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]，LEAD診斷符合《下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病診治中國(guó)專家建議》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10]，氣陰兩虛證兼血瘀證中醫(yī)分型診斷符合《糖尿病足中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[11]，入選患者年齡18～70歲，均簽署知情同意書；同時(shí)排除合并嚴(yán)重心腦血管疾病者、嚴(yán)重肝腎功能不全者、伴糖尿病急性并發(fā)癥者、合并其他內(nèi)分泌疾病者、惡性腫瘤患者、既往有下肢手術(shù)史者、處于妊娠期或哺乳期及對(duì)本試驗(yàn)用藥過(guò)敏者。共納入T2DM合并LEAD患者120例，隨機(jī)均分為對(duì)照組(n=60)與觀察組(n=60)，2組患者一般臨床資料見表1。

1.2 治療方法

2組患者均予以抗凝、抗血小板聚集及控制血糖等基礎(chǔ)治療，并予以飲食、生活方式干預(yù)。對(duì)照組予以西洛他唑片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20046390，重慶華森制藥股份有限公司；口服，100 mg/次、2次/d)、前列地爾注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20103100，西安力邦制藥有限公司；每次10 μg溶于100 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/d)。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組患者予以加味黃芪桂枝五物湯治療，湯方組成為黃芪30 g、桂枝10 g、白芍15 g、生姜18 g、大棗10 g、天花粉20 g、黨參15 g、雞血藤15 g、當(dāng)歸10 g、川芎10 g、地龍12 g、水蛭10 g及甘草5 g，并隨癥加減，神疲倦怠、氣短懶言者在原來(lái)配方基礎(chǔ)上加黨參至30 g，五心煩熱、皮膚干燥者加玄參、知母各10 g，頭重如裹、肢體麻木者加白芥子、法半夏各10 g；1劑/d，水煎，取汁300 mL，于早晚2次分服。2組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料和不良反應(yīng) 收集2組患者的一般資料[包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、T2DM病程、Fontaine's分期及下肢病變部位等]和治療期間不良反應(yīng)情況(包括頭痛、皮疹、惡心嘔吐及腹瀉等)。

1.3.2療效評(píng)價(jià)[12]對(duì)2組患者治療后療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評(píng)價(jià)，規(guī)定治愈為臨床癥狀、體征(患肢疼痛、麻木等)基本消失，中醫(yī)癥狀評(píng)分降低≥90%；顯效為臨床癥狀、體征(患肢疼痛、麻木等)明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀評(píng)分降低≥70%；有效為臨床癥狀、體征(患肢疼痛、麻木等)有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀評(píng)分降低≥30%；無(wú)效為臨床癥狀、體征基本無(wú)好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀評(píng)分降低不足30%；以治愈、顯效、有效合并為總有效。

1.3.3血管踝肱指數(shù)(ankle-brachial index，ABI)檢測(cè) 2組患者于治療前后取仰臥位，于雙側(cè)踝部、上臂分別放置氣袖，采用血管超聲儀(美國(guó)Boston Science公司)進(jìn)行足背動(dòng)脈或脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈及肱動(dòng)脈收縮期的動(dòng)脈壓，并計(jì)算2者的比值即為ABI。

1.3.4中醫(yī)癥狀評(píng)分 2組患者治療前、后分別參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]進(jìn)行中醫(yī)癥狀評(píng)分，將病情嚴(yán)重程度分別計(jì)0分(無(wú))、1分(輕度)、2分(中度)及3分(重度)。

1.3.5血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè) 采集2組患者治療前后空腹靜脈血4 mL，采用DV-S型黏度計(jì)(美國(guó)Brookfield公司)進(jìn)行全血黏度、血漿黏度的測(cè)定，采用Wintrobe法進(jìn)行血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)測(cè)定，采用微量熱沉法進(jìn)行纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)的測(cè)定。

1.3.6炎癥因子檢測(cè) 采集2組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行Lp-PLA2及超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的測(cè)定(試劑盒為上海舜再生物科技有限公司產(chǎn)品)，采用酶循環(huán)法進(jìn)行Hcy的測(cè)定(試劑盒為中升北控生物科技有限公司產(chǎn)品)；兩組均于治療前、療程結(jié)束后分別測(cè)定1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對(duì)照組與觀察組T2DM合并LEAD患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組T2DM合并LEAD患者一般資料比較

2.2 臨床療效

觀察組T2DM合并LEAD患者治療后的總有效率大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組和對(duì)照組T2DM合并LEAD患者臨床療效[n(%)]

2.3 ABI及中醫(yī)癥狀評(píng)分

治療前2組T2DM合并LEAD患者ABI及中醫(yī)癥狀評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組T2DM合并LEAD患者治療后ABI增高、中醫(yī)癥狀評(píng)分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組T2DM合并LEAD患者治療后ABI增高、中醫(yī)癥狀評(píng)分降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組和對(duì)照組T2DM合并LEAD患者ABI及中醫(yī)癥狀評(píng)分

2.4 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

治療前2組T2DM合并LEAD患者間全血黏度、血漿黏度、ESR及Fib比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后2組T2DM合并LEAD患者全血黏度、血漿黏度、ESR及Fib降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組T2DM合并LEAD患者治療后全血黏度、血漿黏度、ESR及Fib均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 觀察組和對(duì)照組T2DM合并LEAD患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

2.5 血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平

治療前2組T2DM合并LEAD患者間血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后2組T2DM合并LEAD患者血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組T2DM合并LEAD患者治療后血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 觀察組和對(duì)照組T2DM合并LEAD患者血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平

2.6 不良反應(yīng)

治療期間，2組T2DM合并LEAD患者不良反應(yīng)主要為頭痛、皮疹、惡心嘔吐、腹瀉等，均為輕微癥狀；2組T2DM合并LEAD患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 觀察組和對(duì)照組T2DM合并LEAD患者的不良反應(yīng)[n(%)]

3 討論

LEAD的主要病理改變是動(dòng)脈粥樣硬化，血管中膜鈣化，動(dòng)脈硬化狹窄、閉塞，引起下肢缺血缺氧，誘發(fā)血管病變，其發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂及胰島素抵抗等密切相關(guān)[13]。早期積極防治對(duì)于延緩LEAD進(jìn)展、提高生活質(zhì)量、改善患者預(yù)后有著重要意義。本研究表明，加味黃芪桂枝五物湯治療T2DM合并LEAD療效較好，能夠有效改善ABI、中醫(yī)癥狀評(píng)分及血液流動(dòng)學(xué)，緩解炎癥反應(yīng)，且安全性良好。

中醫(yī)認(rèn)為，T2DM合并LEAD屬于“脈痹”、“血痹”等范疇，屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本為氣陰兩虛，標(biāo)為血瘀脈阻[14-15]。根據(jù)“久病入絡(luò)”之理論，認(rèn)為糖尿病治療失宜，病情遷延，日久臟腑柔弱，耗氣傷陰，氣虛血行無(wú)力，血滯不流成瘀，且脾虛津凝生痰，痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)不通，筋脈痹阻、失養(yǎng)，而致諸證[16]。本病以老年患者居多，其元?dú)獠蛔悖瑲庋澨?，氣滯血凝、阻滯脈道，正如《靈柩·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)篇》曰“老者之氣血衰，其肉枯，氣道澀”，闡述了氣虛是本病發(fā)生之關(guān)鍵[17]?！端貑?wèn)·痹論》有云：“在于脈則血凝而不流”，指出血液凝固不暢、瘀血阻塞脈道是“脈痹”的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制[18]。因此，從“氣虛血瘀”之中醫(yī)病機(jī)出發(fā)，T2DM合并LEAD治療需標(biāo)本兼顧，在益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上，還應(yīng)注重活血化瘀通脈。

加味黃芪桂枝五物湯中，黃芪益氣健脾，黨參補(bǔ)肺健脾益氣、養(yǎng)陰生津，二者均為補(bǔ)氣之要藥；天花粉為滋陰生津之王，既可清熱瀉火，又可生津止渴；桂枝溫經(jīng)通痹；白芍養(yǎng)血和營(yíng)，與桂枝合用可調(diào)營(yíng)衛(wèi)、通血痹；當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血和營(yíng)、活血化瘀；地龍、水蛭活血化瘀，善于搜剔竄透，攻通邪結(jié)，活血通絡(luò)，并可引諸藥下行，直達(dá)病所；雞血藤、大棗、生姜補(bǔ)血活血，和營(yíng)通絡(luò)；總之，全方標(biāo)本兼顧，合奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)之功效。本研究顯示，觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，治療后中醫(yī)癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，ABI高于對(duì)照組，表明加味黃芪桂枝五物湯治療T2DM合并LEAD能夠提高臨床療效，擴(kuò)張血管平滑肌，減小周圍動(dòng)脈阻力，提高搏動(dòng)指數(shù)，緩解臨床癥狀。加味黃芪桂枝五物湯既能夠補(bǔ)益宗氣、養(yǎng)陰生津，使脾能生化，又可活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)，攻補(bǔ)兼施，從而促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)[19]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪不僅能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力，還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用；白芍具有松弛血管平滑肌，提高器官血流量的作用；桂枝能夠抑制血小板聚集；當(dāng)歸、川芎具有顯著抗炎作用；地龍具有消炎通絡(luò)的作用；雞血藤可抗血小板聚集[20-21]。由此可見，加味黃芪桂枝五物湯能夠通過(guò)發(fā)揮多角度、多靶點(diǎn)作用而促進(jìn)T2DM合并LEAD患者病情緩解。

血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)能夠反映機(jī)體血液循環(huán)狀況[22]，本研究顯示，治療后觀察組患者全血黏度、血漿黏度、ESR、Fib均低于對(duì)照組，表明加味黃芪桂枝五物湯能夠改善患者血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)血液循環(huán)，改善肢體血供，進(jìn)而減輕動(dòng)脈硬化閉塞癥狀，這可能與加味黃芪桂枝五物湯具有的抗血小板聚集、舒張外周血管及抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用有關(guān)。

炎癥反應(yīng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞過(guò)程[23]。炎性細(xì)胞因子釋放、浸潤(rùn)，可引起平滑肌細(xì)胞增生、內(nèi)膜增厚及血管重塑，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化閉塞[24]。Lp-PLA2是一種新型的炎性反應(yīng)介質(zhì)，在促進(jìn)AS形成中有著重要作用[25-26]。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細(xì)胞合成、分泌，能夠水解低密度脂蛋白膽固醇上的氧化卵磷脂，促使炎性反應(yīng)發(fā)生，誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致血管病變[27]。Hcy作為一種血管損傷性氨基酸，能夠引起血管內(nèi)皮損傷，激活機(jī)體凝血功能，誘發(fā)動(dòng)脈血管炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化性病理改變[28]。研究顯示，Lp-PLA2、Hcy介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能參與了T2DM合并LEAD的發(fā)生發(fā)展[29]。hs-CRP是典型的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，通過(guò)多種途徑在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[30]。因此，檢測(cè)血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP對(duì)于療效評(píng)價(jià)有著重要意義。本研究顯示，治療后觀察組患者血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP均低于對(duì)照組，提示加味黃芪桂枝五物湯能夠有效抑制炎癥反應(yīng)，從而可能延緩病情進(jìn)展。

綜上所述，加味黃芪桂枝五物湯治療T2DM合并LEAD患者，能夠改善其血流動(dòng)力學(xué)，降低血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平，緩解臨床癥狀，提高ABI，增強(qiáng)療效，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性良好。但本研究樣本量較小，其結(jié)果仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。