王會(huì)敏，韓際奧，，徐于平，馬英杰，，劉璨宇

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院研究生院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.鄭州人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

肝硬化是由一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用形成以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的慢性進(jìn)行性肝臟疾病[1]。在我國(guó)，肝硬化最常見(jiàn)的病因是病毒性肝炎，其中以乙型病毒性肝炎最為常見(jiàn)。腹水是肝硬化患者常見(jiàn)且較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，患者一旦出現(xiàn)腹水，其1 a 病死率為15%，5 a病死率為44%～85%[2]。目前針對(duì)肝硬化并發(fā)腹水患者的治療尚無(wú)特效藥物，主要以限制鈉的攝入量、利尿劑以及白蛋白等常規(guī)對(duì)癥治療為主。有研究發(fā)現(xiàn)，約有1/3肝硬化并發(fā)腹水的患者存在小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)[3]。隨著對(duì)腸道菌群失調(diào)與肝硬化關(guān)系研究的不斷深入，有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌易位與SIBO是肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的重要致病誘因[4-5]。近年來(lái)，腸道去污治療已被逐漸用于肝硬化患者。利福昔明作為一種不被腸道吸收的廣譜抗生素，去污效果好，成為目前根治SIBO的主要藥物。利福昔明可通過(guò)降低內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子的水平來(lái)改善機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的相關(guān)指標(biāo)，且這些指標(biāo)與肝硬化腹水患者高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[6]。目前，有關(guān)利福昔明治療乙型肝炎肝硬化腹水患者療效的研究較少。因此，本研究旨在探討利福昔明治療乙型肝炎肝硬化腹水患者的療效，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年9月至2020年1月鄭州人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的乙型肝炎肝硬化腹水患者70例為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合“慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)”中乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)經(jīng)超聲檢查初次診斷有腹水。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)利福昔明過(guò)敏；(2)糖尿病、假性腸梗阻等可能引起胃腸動(dòng)力不良的肝外疾病；(3)入院前3周內(nèi)使用過(guò)抗生素、抑酸藥、導(dǎo)瀉灌腸藥或其他促胃腸動(dòng)力的藥物；(4)難治性腹水、腹腔感染。根據(jù)治療方式將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組35例。對(duì)照組：男22例，女13例；年齡35～68(45.63±5.67)歲，乙型肝炎病程 6～11(9.74±7.05)a，肝硬化病程 2～6(5.82±3.31)a，腹水病程1～4(2.11±2.53)a；肝功能Child分級(jí)：B級(jí) 13例，C級(jí)22例。觀察組：男27例，女8例；年齡32～70(44.65±6.48)歲；乙型肝炎病程10～31(20.91±5.85)a，肝硬化病程2～8(6.14±2.46)a，腹水病程1～4(2.65±2.13)a，肝功能Child分級(jí)：B級(jí) 9例，C級(jí)26例。2組患者的性別、年齡、乙型肝炎病程、肝硬化病程、腹水病程及肝功能Child分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法對(duì)照組患者給予恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052327)0.5 mg，口服，每日1次，共治療180 d；異甘草酸鎂注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942)200 mg，靜脈滴注，每日1次，共治療14 d；呋塞米片(上海朝輝藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021074)40 mg，口服，每日1次，共治療14 d；螺內(nèi)酯片(江蘇長(zhǎng)江藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084493)100 mg，口服，每日1次，共治療14 d。在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上，觀察組患者給予利福昔明(意大利阿爾法韋氏曼制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20181212)，每個(gè)療程連續(xù)口服3 d，每日3次，每次400 mg，14 d 為1個(gè)療程，共12個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床指標(biāo)分別于治療前和治療6個(gè)月后檢測(cè)所有患者的體質(zhì)量(晨起排尿、排便后)、腹圍(晨起用卷尺繞臍1周)和24 h尿量(留取24 h內(nèi)排出體外的尿液)。

1.3.2 腹水量分別于治療前和治療6個(gè)月后采用彩色多普勒超聲測(cè)定患者腹水量，并根據(jù)《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[8]進(jìn)行腹水量分級(jí)，Ⅰ級(jí):只通過(guò)超聲檢查才能發(fā)現(xiàn)的腹水，一般無(wú)腹脹表現(xiàn)，移動(dòng)性濁音陰性，腹水位于各個(gè)間隙(包括腸間隙、腹膜間隙、膀胱間隙)，腹水深度<3 cm;Ⅱ級(jí):常有中度腹脹和對(duì)稱性腹部隆起，移動(dòng)性濁音陰性或陽(yáng)性，腹水深度3～10 cm;Ⅲ級(jí):腹脹明顯，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，可有腹部膨隆甚至臍疝，超聲下腹水占據(jù)全腹部，中腹部被腹水填滿，腹水深度>10 cm。

1.3.3 SIBO陽(yáng)性率分別于治療前和治療6個(gè)月后，采用氫呼氣試驗(yàn)檢測(cè)所有患者的SIBO情況。患者未口服乳果糖前空腹深呼吸后屏住呼吸，緩慢、勻速、充分地將氣體呼入氫呼氣實(shí)驗(yàn)儀，作為氫呼氣濃度基礎(chǔ)值。然后將乳果糖10 g、溫開(kāi)水50 mL攪勻后口服，每隔15 min呼氣1次，至少2次，取平均值作為氫呼氣濃度最終值，整個(gè)氫呼氣試驗(yàn)檢查過(guò)程至少2 h。參考文獻(xiàn)[9]擬定了氫呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)：服用乳果糖90～120 min，氫呼氣濃度最終值-氫呼氣濃度基礎(chǔ)值≥20 mg·L-1。氫呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性即為SIBO陽(yáng)性，統(tǒng)計(jì)2組患者SIBO陽(yáng)性例數(shù)，并計(jì)算SIBO陽(yáng)性率，SIBO陽(yáng)性率=SIBO陽(yáng)性例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床指標(biāo)比較結(jié)果見(jiàn)表1。治療前2組患者的體質(zhì)量、腹圍、24 h 尿量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后，2組患者體質(zhì)量、腹圍顯著低于治療前，24 h 尿量顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療6個(gè)月后,觀察組患者的體質(zhì)量、腹圍顯著低于對(duì)照組，24 h 尿量顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后臨床指標(biāo)比較

2.2 2組患者腹水分級(jí)比較結(jié)果見(jiàn)表2。治療前2組患者的腹水分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.721，P>0.05)。2組患者治療6個(gè)月后與治療前腹水分級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.124、-4.021，P<0.05)。治療6個(gè)月后，觀察組與對(duì)照組患者的腹水分級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.447，P<0.05)。

表2 2組患者治療前后腹水分級(jí)比較

2.3 2組患者SIBO陽(yáng)性率比較治療前，對(duì)照組和觀察組患者的SIBO陽(yáng)性率分別為54.29%(19/35)、45.71%(16/35)；治療6個(gè)月后對(duì)照組和觀察組患者的SIBO陽(yáng)性率分別為22.9%(13/35)、8.6%(4/35)。治療前2組患者的SIBO陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.514，P>0.05)。治療6個(gè)月后，2組患者的SIBO陽(yáng)性率均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=-2.236、-3.464，P<0.05)。治療6個(gè)月后，觀察組患者的SIBO陽(yáng)性率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.822，P<0.05)。

3 討論

肝硬化是臨床上常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝臟疾病，早期無(wú)明顯臨床癥狀，晚期常出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，如消化道出血、腹水、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎等。據(jù)報(bào)道，約17%的肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)頑固性腹水[10]。肝硬化尤其是出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)會(huì)引起患者肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞吞噬細(xì)菌的能力減弱、腸道蠕動(dòng)減慢、胃腸道淤血、膽汁酸分泌減少等，進(jìn)而引發(fā)SIBO。SIBO可能是引發(fā)腸道菌群移位的先決條件，可使患者發(fā)生高內(nèi)毒素血癥，肝硬化患者的內(nèi)毒素血癥主要是腸源性內(nèi)毒素血癥，腸源性內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子水平升高，導(dǎo)致腸系膜血管擴(kuò)張，繼而增加肝硬化腹水的難治性[11]。30%～70%的肝硬化患者可發(fā)生SIBO[12]。細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)可能會(huì)增加腸道通透性和細(xì)菌移位，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)毒素和促炎細(xì)胞因子的水平，這與腹水、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)[11]。GMEZ-HURTADO等[12]研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)度生長(zhǎng)的細(xì)菌導(dǎo)致的菌群移位在肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。肝硬化腹水與內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，利福昔明能夠通過(guò)降低肝硬化患者內(nèi)毒素、IL-6和腫瘤壞死因子的循環(huán)水平來(lái)改善血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而改善腹水情況[6]。因此，減少SIBO、腸道去污、抑制內(nèi)毒素血癥的發(fā)生將為肝硬化并發(fā)腹水的治療提供新思路。

利福昔明是利福霉素衍生物，對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性的需氧和厭氧微生物均表現(xiàn)出較高的抑菌活性[13]。利福昔明可通過(guò)保護(hù)上皮細(xì)胞功能(如限制細(xì)菌移位)來(lái)抑制腸道和全身炎癥反應(yīng)，且能減少結(jié)腸黏膜的先天免疫效應(yīng)細(xì)胞水平[14]。利福昔明可作為控制SIBO的重要藥物，且其具有較好的去污效果[11,15]。MEYRAT等[16]對(duì)經(jīng)氫呼氣檢測(cè)診斷為SIBO陽(yáng)性的106例患者進(jìn)行14 d的利福昔明治療后，患者的陰轉(zhuǎn)率為84%；一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，利福昔明治療SIBO的總根除率為70.8%[17]。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后2組患者的SIBO陽(yáng)性率均顯著低于治療前，且觀察組患者的SIBO陽(yáng)性率顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用利福昔明對(duì)肝硬化腹水患者的SIBO根除有一定的療效。

有研究發(fā)現(xiàn)，利福昔明對(duì)防治腹水有一定的效果[18]。利福昔明能夠下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而減少肝硬化腹水的發(fā)生率[14]。最近一項(xiàng)研究顯示，利福昔明可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群功能，改善全身炎癥狀態(tài)，從而減輕肝硬化腹水并提高患者的生存率[19]。另一項(xiàng)對(duì)600例肝硬化并發(fā)腹水患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，利尿劑螺內(nèi)酯聯(lián)合利福昔明組患者治療12周后體質(zhì)量顯著低于治療前，且顯著低于單用利尿劑的對(duì)照組患者，這與本研究結(jié)果一致[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后腹水分級(jí)降低較治療前有顯著改善，且觀察組腹水分級(jí)降低顯著優(yōu)于對(duì)照組。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，2組患者治療6個(gè)月后的體質(zhì)量、腹圍顯著低于治療前，24 h 尿量顯著高于治療前；治療6個(gè)月后觀察組患者的體質(zhì)量、腹圍顯著低于對(duì)照組，24 h 尿量顯著高于對(duì)照組。說(shuō)明利福昔明可促進(jìn)腹水消退并防止腹水再發(fā)生。

綜上所述，利福昔明可降低乙型肝炎肝硬化腹水患者的腹水量，并且能夠降低SIBO陽(yáng)性率。但因本研究納入的病例數(shù)較少，仍需大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。