周曉婭，尚圣捷，王穎妮，董越，劉冠宇，羅婭紅，蔣西然

1. 濟寧醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東 濟寧 272067；2. 中國醫(yī)科大學(xué) 智能醫(yī)學(xué)學(xué)院，遼寧 沈陽 110122；3. 遼寧省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）醫(yī)學(xué)影像科，遼寧 沈陽 110042

引言

軟組織腫瘤起源于人體結(jié)締和滑膜等軟組織，在人體內(nèi)分布廣泛，其中四肢部位發(fā)病最為常見。惡性軟組織腫瘤的發(fā)病率較低，僅占成人惡性腫瘤的1%[1]，但患者死亡率卻高達20%～30%，2019年美國新增軟組織腫瘤患者中，死亡率約40%[2]。因此，對軟組織腫瘤進行早期臨床診斷和制定精準治療方案對患者的康復(fù)和預(yù)后至關(guān)重要[3]。

磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）技術(shù)利用靜磁場和射頻磁場獲得人體組織影像，具有軟組織分辨率高及多方位成像的優(yōu)點，是當(dāng)前軟組織腫瘤檢測的主要方法之一[4]，已成為臨床上對軟組織瘤進行術(shù)前評估的重要影像學(xué)工具[5]。然而，由于軟組織瘤具有明顯異質(zhì)性并存在多種亞型，在臨床診斷中容易發(fā)生誤診或漏診，影響治療時機[6]。因此，當(dāng)前亟需一種針對MRI影像的軟組織腫瘤精準輔助分析方法。近年來，影像組學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，通過從臨床影像中高通量獲取高維度影像特征信息，篩選有診斷價值的定量化特征建立相應(yīng)計算機預(yù)測模型[7]，能夠?qū)Χ喾N腫瘤疾病進行有效評估和輔助診斷[8-11]。然而，當(dāng)前針對軟組織腫瘤的計算機影像組學(xué)分析研究較少，可能是由于軟組織瘤發(fā)病率較低，因此數(shù)據(jù)收集存在困難。前期Corino等[12]針對軟組織腫瘤PET/CT影像初步建立了計算機分析模型，雖然該研究只納入了19例患者，缺乏臨床可靠性，但該研究提示我們計算機輔助分析方法對軟組織腫瘤具有一定的輔助診斷潛力。Wang等[13]則進一步通過影像組學(xué)分析提取出了軟組織腫瘤MRI影像中有價值的特征信息建立預(yù)測模型，表明影像組學(xué)特征對腫瘤的術(shù)前分級有一定的預(yù)測價值。然而，由于軟組織腫瘤本身存在明顯的腫瘤異質(zhì)性，腫瘤細胞在瘤內(nèi)聚集分布不均勻，對影像組學(xué)模型的建立和效果產(chǎn)生較大影響[14]。因此，本研究中，我們針對軟組織瘤內(nèi)異質(zhì)性的問題進行了有針對性的探索，分析了不同瘤內(nèi)亞區(qū)及腫瘤完整區(qū)域的影像組學(xué)預(yù)測價值，并建立雙序列MRI融合輔助診斷模型。

1 材料與方法

1.1 患者情況

本研究經(jīng)中國醫(yī)科大學(xué)遼寧省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準，收集了2017年6月至2019年4月在醫(yī)院就診的75例軟組織腫瘤患者的MRI影像數(shù)據(jù)。患者信息如表1所示。數(shù)據(jù)研究標準為：① 患者術(shù)前進行CE-T1和T1WI MRI掃描；② 經(jīng)病理學(xué)確診為軟組織腫瘤。排除標準為：① 患者除軟組織腫瘤以外還患有其他腫瘤疾?。虎?MRI數(shù)據(jù)采集前有過放化療史；③ MRI數(shù)據(jù)不全或影像模糊。全部患者按照2:1隨機分為訓(xùn)練集和測試集。

表1 本研究納入患者的臨床信息

1.2 MRI影像掃描

軟組織腫瘤患者MRI影像通過Verio 3.0 Tesla 掃描儀（Siemens，德國）掃描獲得。MRI掃描參數(shù)為Tra T1WI（TR/TE=514.0 ms/14.0 ms），Tra enhanced T1WI（TR/TE=514.0 ms/14.0 ms）；層厚：5.0 mm；視野：350.0 mm×250.0 mm；矩陣：360×448。以3.0 mL/s速度靜脈注射劑量0.1 mmol/kg造影劑釓噴酸葡胺。掃描所得MRI影像數(shù)據(jù)采用DICOM圖片格式儲存于遼寧腫瘤醫(yī)院PACS。

1.3 腫瘤區(qū)域勾畫及瘤內(nèi)亞區(qū)分割

由具有10年工作經(jīng)驗的影像科醫(yī)生使用ITK-SNAP v3.6將收集的MRI影像數(shù)據(jù)勾畫出軟組織腫瘤病灶區(qū)域（Region of Interest，ROI），包括腫瘤及其邊緣區(qū)域，并輸出保存為NII格式。在手工分割軟組織腫瘤病灶過程中，如遇腫瘤邊緣不清晰等難以確定的病例時，會協(xié)同骨軟科及影像科專家共同會診后決定分割區(qū)域。醫(yī)生分割腫瘤病灶區(qū)域時不知曉患者的病理診斷結(jié)果。在每個MRI序列影像ROI區(qū)域內(nèi)，采用無監(jiān)督k-means聚類算法，依據(jù)輪廓系數(shù)參數(shù)來選取最優(yōu)k值，從而將ROI分割為兩個子區(qū)域（高亮度亞區(qū)和低亮度亞區(qū)），采用歐氏距離作為距離度量，兩個對象的距離越近，其相似度就越大，從而聚類具有相似成像模式的腫瘤體素。

1.4 影像組學(xué)特征提取及篩選

通過Python v3.6軟件編程，使用開源Pyradiomics包（ 網(wǎng) 址 ：https://pyradiomics.readthedocs.io） 對 MRI影像組學(xué)特征進行提取，包括一階統(tǒng)計量特征、形態(tài)學(xué)特征、紋理特征和濾波特征。提取得到的特征通過R語言glmnet包運行最大相關(guān)最小冗余（Max-Relevance and Min-Redundancy，mRMR）算法對特征進行相關(guān)性排序篩選[15]，通過Wilcoxon秩和檢驗方法計算特征P值。

1.5 影像組學(xué)模型建立及驗證

通過Matlab（2016a版本）編程建立k-最近鄰（K-Nearest Neighbor，KNN）機器學(xué)習(xí)分類器模型，為評估所構(gòu)建計算機模型鑒別軟組織腫瘤良惡性的能力，通過Matlab編程繪制工作特性曲線（Receiver Operating Characteristic，ROC），由最大約登指數(shù)計算得到ROC曲線的最佳閾值[16]，計算ROC曲線下面積（Area Under Curve，AUC）、準確率（Accuracy，ACC）、特異性（Specificity，SPE）和敏感性（Sensitivity，SEN）作為模型衡量指標。使用R語言v3.6 RMS軟件包繪制諾莫圖模型。全部算法運行的計算機平臺硬件配置為：3.7 GHz Intel i7-8700K CPU 和 64 GB 3000 MHz DDR4 RAM。

2 結(jié)果

圖1所示為本研究采集的軟組織腫瘤患者雙序列MRI影像及醫(yī)生手工勾畫的ROI，圖中黃色線條表示影像科醫(yī)生沿著軟組織腫瘤區(qū)域的邊緣進行手工勾畫的痕跡。

圖1 本研究使用的軟組織瘤MRI影像及腫瘤ROI勾畫

2.1 瘤內(nèi)亞區(qū)分割

為了探討軟組織腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性區(qū)域的預(yù)測價值，本文采用k-means無監(jiān)督聚類方法進行瘤內(nèi)分割，通過枚舉，令k從2到9，為避免局部最優(yōu)解，在每個k值上重復(fù)運行數(shù)次k-means，并同時計算k的平均輪廓系數(shù)，最后選取輪廓系數(shù)最大的值對應(yīng)的k為2作為最終的集群數(shù)目（圖2）。

圖2 對75例軟組織腫瘤患者的進行k-means瘤內(nèi)分割時，不同的k取值對應(yīng)的輪廓系數(shù)的值

研究對T1WI和CE-T1序列的整體ROI、低亮度亞區(qū)和高亮度亞區(qū)分別進行了影像特征提取和分析。圖3所示為對軟組織瘤 T1-CE MRI（圖 3a～b）和 T1WI MRI（圖3c～d）進行瘤內(nèi)分割的結(jié)果。表2列出了針對軟組織腫瘤完整腫瘤區(qū)域以及腫瘤內(nèi)亞區(qū)分別建立的KNN模型預(yù)測結(jié)果，并相應(yīng)地繪制出如圖4所示的基于訓(xùn)練集和測試集的ROC曲線?？梢?，T1WI序列和CE-T1序列的高亮度亞區(qū)的預(yù)測效果都比較好，AUC分別達到0.753（SEN=0.533，SPE=0.800）和 0.818（SEN=0.667，SPE=0.867）。

圖3 瘤內(nèi)亞區(qū)分割的結(jié)果示例

圖4 KNN分類器對CE-T1和T1WI MRI影像繪制的ROC曲線

表2 腫瘤完整區(qū)域及瘤內(nèi)分割亞區(qū)預(yù)測結(jié)果

2.2 MRI影像組學(xué)特征分析

本研究通過對CE-T1序列和T1WI序列中腫瘤區(qū)域及瘤內(nèi)高亮度亞區(qū)分別提取影像組學(xué)特征并篩選后，最終獲得5個診斷價值最高的特征，其中2個屬于Exponential特征，3個屬于Log特征。表3列出了各特征的單獨預(yù)測AUC值及P值。

表3 CE-T1和T1WI MRI序列中高亮度亞區(qū)內(nèi)篩選獲得的影像組學(xué)特征

2.3 諾模圖模型的構(gòu)建及驗證

圖5a所示為本研究使用篩選得到的5個影像組學(xué)特征繪制的諾模圖風(fēng)險預(yù)測模型。軟組織腫瘤患者的惡性風(fēng)險的計算方法為：由患者T1增強和T1平掃MRI序列影像計算得到的分數(shù)在模型總分數(shù)軸上的對應(yīng)位置豎直向下做一條直線并與總風(fēng)險軸相交，從而獲得總風(fēng)險值。圖5b和圖5c表明，模型的校正曲線在訓(xùn)練集和測試集上均貼近經(jīng)過原點的45°斜線，表明本研究建立的模型預(yù)測結(jié)果與真實結(jié)果具有良好的一致性。圖5d和圖5e為模型在訓(xùn)練集和測試集上的ROC曲線，預(yù)測AUC值分別為 0.865（SPE=0.763，SEN=0.763） 和 0.856（SPE=0.867，SEN=0.800），表明模型具有較低的誤診率和漏診率。

圖5 用于軟組織瘤良惡性鑒別的諾模圖模型的建立及驗證

圖6所示為本研究建立模型的決策曲線分析結(jié)果，橫軸和縱軸分別為模型的閾值概率和凈獲益率，圖中黑色直線為假定軟組織腫瘤患者均患有良性瘤，藍色曲線為假定全部患者均患有惡性瘤，本研究所構(gòu)建模型對應(yīng)為紅色曲線。當(dāng)閾值概率在0.10～0.86時，本研究建立的模型對軟組織腫瘤患者有良好獲益。

圖6 本研究建立影像組學(xué)模型的DCA結(jié)果

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)影像人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，對腫瘤疾病影像建立計算機分析方法以輔助醫(yī)生進行臨床決策已經(jīng)成為智能醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新的發(fā)展趨勢[17]。本研究針對軟組織腫瘤異質(zhì)性問題，進行了基于瘤內(nèi)亞區(qū)分割的影像組學(xué)分析。本研究從T1CE 和T1WI MRI的整體ROI以及瘤內(nèi)高亮度和低亮度亞區(qū)分別提取影像組學(xué)特征建立預(yù)測模型，結(jié)果表明在兩種MRI序列影像中，瘤內(nèi)高亮度亞區(qū)均具有最高的診斷效果（表2）。最終篩選得到的5個影像組學(xué)特征中，有3個來自CE-T1序列，2個來自T1WI序列。本研究篩選出的特征都屬于濾波后的高維特征，這可以部分解釋臨床醫(yī)生通過肉眼觀察CE-T1和T1W TMRI影像對軟組織腫瘤進行診斷中存在較高的惡性瘤漏診率[6]，這是因為模型篩選到的診斷能力強的特征均存在于高維度空間，人眼難以對其進行識別和洞察。本研究獲得的5個特征中，有3個屬于紋理特征類，這與前期發(fā)表的軟組織腫瘤影像學(xué)分析報道具有一致性。Xu等[18]和Vallières等[19]分別在軟組織腫瘤FDG-PET影像中發(fā)現(xiàn)紋理特征具有較高的診斷價值。由于紋理特征往往體現(xiàn)腫瘤細胞的異質(zhì)性分布特性，因此本研究結(jié)果提示我們腫瘤異質(zhì)性是反應(yīng)軟組織腫瘤自身特性的重要指標，表明軟組織腫瘤MRI影像中的瘤內(nèi)高亮度區(qū)域內(nèi)包含更多的潛在診斷信息，值得引起相關(guān)研究者的關(guān)注。本研究獲得的融合模型對軟組織瘤良惡性的鑒別效果明顯優(yōu)于近年發(fā)表的兩篇前期報道，可能的原因是本研究采用T1增強和T1平掃序列進行特征級融合建模，能夠獲得來自增強和平掃兩個序列的互補信息。此外，本研究納入的患者數(shù)量相對較多，提高了影像組學(xué)模型的可靠性。而前期研究報道僅使用了單一MRI序列，且患者數(shù)量太少，分別僅納入了19例[12]和35例[7]患者。

為了進一步建立有臨床應(yīng)用價值的輔助診斷模型，本研究建立了近年使用較為廣泛的可視化諾模圖模型[20]。基于CE-T1和T1WI序列MRI影像特征構(gòu)建的融合諾模圖模型對軟組織腫瘤進行預(yù)測，測試集AUC=0.856，可表明該模型具有較高的診斷能力。校正曲線結(jié)果表明諾模圖模型的預(yù)測結(jié)果與真實值接近（圖4），模型的可靠性較好。決策曲線分析表明，對于醫(yī)生或患者，使用本研究構(gòu)建的諾模圖模型方法來鑒別惡性軟組織瘤在概率閾值為0.10～0.86時會顯著獲益，這說明諾模圖模型具有良好的潛在臨床應(yīng)用價值。

本研究存在一定的局限性：① 由于軟組織腫瘤屬于罕見病，發(fā)病率較低，因此本研究納入的患者數(shù)量相對較少，我們在今后的研究中會通過與多家醫(yī)療機構(gòu)共同合作，擴大數(shù)據(jù)量，納入更多MRI序列并對比不同序列的診斷價值，驗證模型的魯棒性；② 本研究納入的軟組織瘤患者樣本中，良性和惡性瘤患者比例不均衡，可能存在一定的偏倚性，雖然已使用smote方法進行均衡，數(shù)據(jù)分布的不平衡性仍不能完全消除，可能會影響所構(gòu)建模型的靈敏度和特異性；③ 由于本院軟組織瘤患者臨床指標特別是血清學(xué)標志物檢測不全面，因此本研究沒有納入臨床指標；④ 本研究對腫瘤ROI的勾畫為醫(yī)生手工操作，較為費時耗力，今后應(yīng)引入深度學(xué)習(xí)自動分割技術(shù)，以減少勾畫工作量；⑤ 由于目前條件有限，本研究后期會根據(jù)影像常規(guī)檢查與病理診斷結(jié)果計算醫(yī)生的漏診率和誤診率，更好地與影像組學(xué)模型進行對比說明。

綜上，本研究對軟組織瘤患者的T1增強和T1平掃MRI序列中的腫瘤區(qū)域及瘤內(nèi)高亮度和低亮度亞區(qū)的影像組學(xué)預(yù)測價值進行了對比分析，并建立了融合諾莫圖模型。結(jié)果表明基于瘤內(nèi)區(qū)域分割的影像組學(xué)融合分析方法適合于輔助醫(yī)師對軟組織腫瘤進行良惡性鑒別，具有良好的潛在臨床應(yīng)用價值。