夏靜 倉(cāng)順東

肺癌是目前世界上發(fā)病率較高的癌癥之一,其中約85%是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。由于其早期癥狀大多不明顯,以至于約70%的非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)已發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,大約有40%非小細(xì)胞肺癌患者在治療過程中進(jìn)展為腦轉(zhuǎn)移,且隨著時(shí)間的推移,非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率也不斷增加［1-3］。目前,非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療方式主要有手術(shù)、立體定向或全腦放射治療(whole-brain radio-therapy,WBRT)等,近年來放療一直被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌伴腦部轉(zhuǎn)移患者治療的基石,但由于其治療中長(zhǎng)期的神經(jīng)副作用,人們對(duì)此表示越來越多的擔(dān)憂。因此,積極研究治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的新藥物、新方式成為人們極為關(guān)注的問題。最新研究顯示［4,5］,奧希替尼(osimertinib,AZD9291)治療非小細(xì)胞肺癌腦部轉(zhuǎn)移的患者具有一定療效,能夠顯著延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期,為非小細(xì)胞肺癌腦部轉(zhuǎn)移患者提供一種新的治療選擇。本文探究奧希替尼治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析河南大學(xué)人民醫(yī)院于2018 年10 月～2019 年11 月收治的40 例T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)確診患為晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者,未伴有其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；②所有患者基因檢測(cè)均為T790M 陽(yáng)性；③40 例T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者均接受過手術(shù)、化療、放療等一線的肺癌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①服用奧希替尼之前使用過其他針對(duì)T790M 陽(yáng)性的藥物；②年齡<18 歲；③合并其他腫瘤為原發(fā)灶轉(zhuǎn)移至腦部者。40 例患者顱外轉(zhuǎn)移常見轉(zhuǎn)移部位有肝臟、骨、腎上腺等,其中有26 例患者伴有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、視覺障礙等臨床癥狀。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 40 例T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中有24 例接受奧希替尼靶向口服治療,劑量80 mg,1 次/d。所有患者一直服用該藥直至疾病進(jìn)展、死亡或因出現(xiàn)不可耐受的副作用而停藥。其他16 例未接受奧希替尼靶向治療。

1.2.2 隨訪時(shí)間 本次研究隨訪時(shí)間2018 年10 月～2020 年3 月,無(wú)人失訪,患者于治療前、治療后每月進(jìn)行一次影像學(xué)檢查,如果影像學(xué)表現(xiàn)腫塊的縮小或沒有生長(zhǎng),表示為無(wú)進(jìn)展生存。

1.3 觀察指標(biāo) 比較接受奧希替尼靶向治療和未接受奧希替尼靶向治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無(wú)進(jìn)展生存期。24 例接受奧希替尼靶向治療T790M陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素及不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)表示,采用非參χ2檢驗(yàn),中位無(wú)進(jìn)展生存期使用Kaplan-Meier 法做生存曲線,采用log-rank 檢驗(yàn)比較不同治療方法的生存差異。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 奧希替尼靶向治療和未接受奧希替尼靶向治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無(wú)進(jìn)展生存期比較 24 例接受奧希替尼靶向治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無(wú)進(jìn)展生存期為9～11 個(gè)月,中位生存期為10 個(gè)月,16 例未接受奧希替尼靶向治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期為2～5 個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期為4 個(gè)月。接受奧希替尼靶向治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于未接受奧希替尼靶向治療患者,二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1,圖1。

圖1 T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者靶向治療和非靶向治療生存曲線

表1 奧希替尼靶向治療和未接受奧希替尼靶向治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者無(wú)進(jìn)展生存期比較(n,個(gè)月)

2.2 24例接受奧希替尼靶向治療的T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素 患者的年齡、吸煙史、PS 評(píng)分、顱外轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)是影響奧希替尼靶向治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期的單因素。見表2。

表2 24 例接受奧希替尼靶向治療的T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后單因素分析(n,個(gè)月)

2.3 奧希替尼靶向治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的不良反應(yīng) 24 例奧希替尼靶向治療T790M陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者,最常見的不良反應(yīng)為頭暈、頭痛,視覺障礙,皮膚紅斑,胃腸道反應(yīng),但癥狀很輕微,經(jīng)過臨床一定的輔助治療,得到緩解。

3 討論

在非小細(xì)胞肺癌中大約有14%的患者被檢測(cè)到表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變,其中腦轉(zhuǎn)移是表皮生長(zhǎng)因子受體突變的非小細(xì)胞肺癌患者疾病進(jìn)展的常見途徑,它們?cè)谑褂帽砥どL(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI) 治療后,仍有相當(dāng)一部分發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移［6］。雖然隨著分子靶向治療的不斷發(fā)展,特別是第一、第二代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的不斷更新與進(jìn)步,使得伴EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期得到很大的提高,但大多數(shù)的患者在治療中的1～2 年內(nèi)常發(fā)生耐藥,不可避免的導(dǎo)致了腫瘤的進(jìn)展。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn),血-腦屏障(blood brain barrier,BBB)通透性被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌靶向藥物提高臨床療效的理想選擇,但由于這些藥物的分子構(gòu)型及對(duì)血-腦屏障滲透性的不同,導(dǎo)致其對(duì)治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的活性有限。奧希替尼是第三代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑,可以選擇性的抑制L858R/T790M EGFR 突變,與其他EGFR-TKI 相比,其在大腦中的效力顯著增強(qiáng)［7,8］。

接受奧希替尼靶向治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于未接受奧希替尼靶向治療患者,二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。24 例奧希替尼靶向治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者,最常見的不良反應(yīng)為頭暈、頭痛,視覺障礙,皮膚紅斑,胃腸道反應(yīng),但癥狀很輕微,經(jīng)過臨床一定的輔助治療,得到緩解。

本研究結(jié)果顯示,患者的年齡、吸煙史、PS 評(píng)分、顱外轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)是影響奧希替尼靶向治療T790M 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期的單因素。有研究發(fā)現(xiàn)［9］,奧希替尼是繼吉非替尼、阿法替尼等的第三代高效選擇性的不可逆口服EGFR-TKI,可有效且有選擇性的抑制T790M 突變,也可以抑制EGFR 敏感性突變,同時(shí)保留正常組織中野生型EGFR活性,從而降低其自身的毒性,在非小細(xì)胞肺癌的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移中顯示出活性。有研究表明［10,11］,在經(jīng)過第一、第二代EGFR-TKI (AURA3)中進(jìn)展的EGFR T790M 陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者中,奧希替尼可顯著延長(zhǎng)非小細(xì)胞伴EGFRT790M 陽(yáng)性患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival,PFS),表明奧希替尼在治療非小細(xì)胞肺癌伴EGFR T790M 陽(yáng)性方面的顯著療效。最新研究也顯示［12］,奧希替尼在治療非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率和客觀緩解率分別為92%和54%,奧希替尼顯示出比其他治療更高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀緩解率(objective response rate,ORR)以及更低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展發(fā)生率。表明奧希替尼在治療非小細(xì)胞肺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病變方面具有顯著的療效與巨大的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述,奧希替尼治療T790M 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者具有較好的臨床療效,可顯著提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期,值得臨床應(yīng)用。同時(shí)本研究屬于回顧性研究,存在樣本量小等一系列局限性,故未來仍需要許多前瞻性多中心大樣本的研究去進(jìn)一步探索。