史家安

慢性腎臟病(CKD)是全球性的公共衛(wèi)生問題,在全球范圍內(nèi)超過50.62%的CKD 是由糖尿病引起的。近年來,我國糖尿病住院患者逐年增加,糖尿病腎病住院患者比例同樣逐年增加,大約有30%～40%的糖尿病患者會(huì)發(fā)展為糖尿病腎?。?］,糖尿病腎病還會(huì)增加糖尿病患者出現(xiàn)其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。腎性貧血是CKD 患者常見的并發(fā)癥,貧血發(fā)生率隨著腎功能損害程度加重逐漸升高,且隨著CKD 病情發(fā)展程度逐漸加重［2］。血紅蛋白<100 g/L 在CKD3～5 期非透析患者可達(dá)69.8%。貧血使患者感到肢體乏力,免疫力下降,導(dǎo)致工作勞動(dòng)能力下降,生活質(zhì)量降低,心腦血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,對腎性貧血早期診斷和治療非常重要。2020 年6～12 月本院腎內(nèi)內(nèi)分泌科應(yīng)用羅沙司他對37 例糖尿病腎病貧血患者進(jìn)行治療,對其治療效果進(jìn)行分析。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2020 年6～12 月收治的37 例糖尿病腎病貧血患者,年齡38～81歲；男22例,女15例；糖尿病腎病病程3～10 年；血紅蛋白<100 g/L；無嘔血、黑便上消化道出血,無痔瘡下消化道出血,無咯血等呼吸道出血,無腫瘤惡病質(zhì)貧血,且愿意接受羅沙司他治療的患者。

1.2 方法 所有患者均進(jìn)行控制血糖、保腎排毒治療,在此基礎(chǔ)上加用羅沙司他(劑量70～100 mg,3 次/周)治療,體重<60 kg 者70 mg,體重≥60 kg 者100 mg,均為3 次/周口服治療。血紅蛋白≥110 g/L 羅沙司他減量,血紅蛋白≥130 g/L 停用。每周測血壓,每兩周測血常規(guī)、肝腎功能?？偗煶虨? 周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較患者治療前后紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血壓(收縮壓和舒張壓)變化情況,統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差() 表示,采用t檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血壓比較 治療后,患者紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積水平均高于治療前,收縮壓和舒張壓水平均低于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血壓比較(,n=37)

表1 治療前后紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血壓比較(,n=37)

注：與治療前比較,aP<0.05

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 1 例患者發(fā)生皮膚瘙癢,未見明顯皮疹；3 例患者發(fā)生惡心、上腹部飽脹不適。

3 討論

糖尿病腎病是指糖尿病引起的腎臟損傷,我國相關(guān)專家共識指出,糖尿病腎病的診斷主要依據(jù)患者糖尿病視網(wǎng)膜病變和白蛋白尿。糖尿病腎病是終末期腎病常見病因,也是繼心血管并發(fā)癥后糖尿病患者主要死亡原因［3］。CKD 貧血會(huì)對機(jī)體產(chǎn)生一系列影響,有研究顯示［4］,貧血是發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前,中國住院患者中糖尿病腎病的比例已經(jīng)超過慢性腎小球腎炎躍居為CKD 首位病因,糖尿病腎病是糖尿病常見和嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一［5］。糖尿病腎病貧血已成為其常見的并發(fā)癥,有報(bào)道［6］在腎功能相同情況下,糖尿病腎病患者貧血出現(xiàn)的時(shí)間較其他CKD 患者早,且貧血發(fā)生率是其他CKD 患者的2～3 倍。在腎功能中度損害［腎小球?yàn)V過率(GFR)30～60 ml/(min·1.73 m2)］的糖尿病腎病患者中有33.33%的患者存在貧血；而當(dāng)GFR<30 ml/(min·1.73 m2)時(shí)貧血會(huì)更為常見,幾乎占到50%。目前,尚無指南對一般CKD 患者的貧血治療和糖尿病腎病患者貧血的治療進(jìn)行區(qū)分。

腎臟皮質(zhì)腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的促紅細(xì)胞生成素(EPO)缺乏或不足、肝臟代償生成的促紅素不夠充分、鐵缺乏、葉酸和維生素B12不足、失血等是腎性貧血的常見原因。紅細(xì)胞壽命縮短也是腎性貧血的原因,尿毒癥腎功能衰竭患者中紅細(xì)胞存活期在80 d左右,而健康人的紅細(xì)胞可以存活120 d。此外,鐵代謝紊亂、鐵調(diào)素水平增高、鐵利用障礙、感染、炎癥等也與腎性貧血有關(guān)［7］。

目前,對于CKD 貧血的治療包括紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)、補(bǔ)充鐵劑、維生素B12和葉酸、輸血等,但治療存在一定局限性,如應(yīng)用ESA 治療需反復(fù)進(jìn)行皮下給藥,致使患者感到痛苦而依從性差,還可能會(huì)引起患者高血壓、頭暈乏力和心腦血管疾病等不良反應(yīng)。鐵劑治療過程中,部分患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道惡心嘔吐、低血壓等不良反應(yīng),甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。反復(fù)輸血可引起輸血反應(yīng)、病毒感染、急性肺損傷等風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)KDIGO 指南推薦,在應(yīng)用ESA 之前,還需要糾正其他可能導(dǎo)致貧血的原因,如鐵缺乏和炎癥狀態(tài)等。對于成人非透析的CKD 患者血紅蛋白<100 g/L 情況下,根據(jù)指南推薦可以考慮使用ESA 治療,但需要綜合考慮患者血紅蛋白的下降情況、之前對鐵劑的不適反應(yīng)及EPO 治療相關(guān)的不良反應(yīng)等。因此,在傳統(tǒng)治療CKD 貧血基礎(chǔ)上應(yīng)積極探索新的治療藥物及治療方法,以減少藥物不良反應(yīng),最大程度發(fā)揮治療效果,減少輸血,改善患者預(yù)后。

低氧誘導(dǎo)因子(HIF)是一類具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白,通過調(diào)節(jié)體內(nèi)一些代謝信號基因的轉(zhuǎn)錄,機(jī)體會(huì)產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)功能,組織的細(xì)胞更新包括細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、分化等,在機(jī)體器官水平包括鐵代謝、能量代謝、血管再生、紅細(xì)胞生成、炎癥和免疫調(diào)節(jié)等。當(dāng)機(jī)體處于低氧狀態(tài)下,HIF 通過改善機(jī)體一系列調(diào)節(jié),產(chǎn)生低氧適應(yīng),保證低氧環(huán)境下的細(xì)胞代謝平衡［8］。研究顯示,HIF 穩(wěn)定劑對CKD 患者貧血改善作用明顯,通過觀察是有效和安全的［9］。與ESA不同,HIF 穩(wěn)定劑可以促進(jìn)腎臟肝臟產(chǎn)生EPO,這就減少了血漿內(nèi)非生理性的EPO 增加所帶來的副作用。特別是減少腎性貧血感染患者暴露在高豐度的EPO 時(shí)應(yīng)用ESA治療的相關(guān)不良反應(yīng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。

羅沙司他作為HIF 穩(wěn)定劑,是全球最早批準(zhǔn)上市的治療腎性貧血的新藥,2018 年底批準(zhǔn)在中國上市。我國目前批準(zhǔn)羅沙司他的適應(yīng)證為CKD 引起的貧血,包括透析及非透析患者。羅沙司他通過抑制HIF 脯氨酰羥化酶(PHD)活性,在體內(nèi)抑制HIF 降解,這樣能穩(wěn)定表達(dá)HIF,到細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用,使得腎臟和肝臟EPO 的表達(dá)增加,調(diào)控內(nèi)源性EPO 生成,促進(jìn)內(nèi)源性EPO 產(chǎn)生的同時(shí)還能降低鐵調(diào)素水平,上調(diào)十二指腸細(xì)胞色素B、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、轉(zhuǎn)鐵蛋白和其受體表達(dá),促進(jìn)腸道鐵的運(yùn)輸、吸收利用,同時(shí)還能增加EPO 受體敏感性,調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境加速紅系祖細(xì)胞的增殖和成熟［10］。且不受到炎癥狀態(tài)影響,產(chǎn)生綜合調(diào)節(jié)作用,較外源性EPO 的單一作用而言,更具有優(yōu)勢［11］?？梢?HIF 穩(wěn)定劑羅沙司通過促進(jìn)EPO合成和鐵吸收、調(diào)節(jié)鐵代謝及造血干細(xì)胞狀態(tài)等多種途徑改善貧血［12］。羅沙司他可在氧分壓正常的情況下抑制PHD,提高血液HIF 濃度,從多方面發(fā)揮糾正貧血作用,且具有良好的耐受性［13］。由于羅沙司他是通過口服給藥,因此其對于非透析的CKD 患者而言給藥方式更加方便和易于接受,提高了患者依從性。

本組患者中個(gè)別出現(xiàn)皮膚瘙癢、惡心、上腹部飽脹不適,患者能夠耐受。與文獻(xiàn)報(bào)道［14］羅沙司他主要不良反應(yīng)有頭痛、腹瀉、惡心等,且程度輕微相似。

綜上所述,羅沙司他治療糖尿病腎病貧血的療效確切,可以在糖尿病腎病貧血患者中積極應(yīng)用。但由于本組病例觀察時(shí)間尚短,還缺乏大規(guī)模、長時(shí)間的臨床應(yīng)用資料,其遠(yuǎn)期療效和安全性仍需要進(jìn)一步關(guān)注。