黃秀娟 李 高 魏小芳 馮友繁 韓彩娟 張啟科

1 病例報告

患者，男性，65歲，主因“乏力、納差1月”于2019年3月8日入住我院?；颊哂谌朐呵?月無明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差，自行購買藥物治療，療效不佳。遂就診于我院，門診查血常規(guī)：Hb：98 g/L；尿常規(guī)：尿蛋白(+)，隨即收住入院。入院查體：生命體征平穩(wěn)。眼瞼輕度浮腫。心肺腹查體無異常，雙下肢輕度浮腫。完善輔助檢查：血常規(guī)示：WBC：8.6×109/L；Hb：136 g/L；PLT：266×109/L。生化：白蛋白(ALB)：29.2 g/L；血肌酐(CREA)：134.2 μmol/L；Β2-微球蛋白(B2MG)：4.3 mg/L。24 h尿總蛋白：0.304 g/24 h。血清免疫固定電泳(圖1)：免疫球蛋白G(IgG)：陽性；免疫球蛋白M(IgM)：陽性；輕鏈k：陽性；輕鏈L：陽性；血清蛋白電泳：M條帶陽性。分子生物學檢查：基因重排-IGH：陽性；融合基因-MYD88-L265P：陽性。細胞分子遺傳學：FISH(FGFR3/IGH)：陰性；FISH(MAF/IGH)：陰性。骨髓染色體核型分析：可見10個正常中期核型。流式細胞學：髓系原始比例不高，表型未見明顯異常；粒系以偏成熟粒細胞為主；紅系、單核細胞、T淋巴細胞和NK細胞未見異常表型；可見兩群異常B細胞；其中一群異常B淋巴細胞占有核細胞的3.82%，不表達胞漿和和胞膜輕鏈，表型為：CD19+、CD20+、CD5-、CD10-、CD103-、IgD-、IgM-、CD23-、FMC7-為CD5-、CD10-單克隆B淋巴細胞；另一群異常B淋巴細胞占有核細胞的1.88%，限制性表達Lambda，表型CD19+、CD20+、Lambda+、Kappa-、CD5-、CD10-、CD103-、IgDdim、IgM+，CD23-、FMC7-；為CD5-、CD10-單克隆B淋巴細胞；漿細胞占有核細胞的0.20%，部分細胞胞漿輕鏈無法判斷。骨髓活檢： HE及PAS染色示送檢少量骨髓增生較活躍(50%～60%)，粒紅比例減少，粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主，紅系各階段細胞可見，以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞不少，分葉核為主；漿細胞少見，散在或簇狀分布，淋巴細胞較少見。網(wǎng)狀纖維染色(MF-1級)。結(jié)合患者的病史、體征及實驗室檢查結(jié)果，明確診斷為淋巴漿細胞淋巴瘤(IgG-k、IgM-L：陽性；WM-IPSS評分：3分，高危組)。給予美羅華聯(lián)合硼替佐米治療一周期后出院。電話隨訪因經(jīng)濟原因再未行診治。

圖1 血免疫固定電泳(IgG-k：陽性 IgM-L：陽性)

2 討論

本例患者通過相關檢查明確診斷為IgG和IgM雙克隆型LPL，臨床很罕見。關于如何產(chǎn)生兩種單克隆免疫球蛋白尚存爭議。有學者認為這些免疫球蛋白來源于一種克隆B細胞，隨著抗原刺激，最終分裂成2種克隆[1]。在一些實驗中這個觀點得到了證實[2]。有學者認為在腫瘤發(fā)生之初腫瘤細胞轉(zhuǎn)變?yōu)?個克隆群體[3]。本例患者在流式檢查中觀察到2種不同克隆的B淋巴細胞，可能更趨向于后者觀點。

LPL的臨床表現(xiàn)多樣，主要是單克隆免疫球蛋白異常增高、沉積及其誘發(fā)的自身免疫反應以及腫瘤細胞浸潤各部位等所致[4]。根據(jù)單克隆免疫球蛋白類型不同臨床不同，IgM型的LPL(絕大部分為WM)其臨床表現(xiàn)大多為與IgM相關的高粘滯血癥、免疫性溶血性貧血、血小板、凝血因子減少、血管性血友病、冷球蛋白血癥、冷凝集素病以及周圍神經(jīng)病變等[5]。而比較罕見的IgG和IgA型的LPL，因IgG和IgA不同于IgM在血液中以多聚體形式存在，通常不表現(xiàn)出IgM型LPL常見的臨床癥狀[4]，通常表現(xiàn)為疲勞和貧血癥狀[6]，并且和IgG相比，IgA型的LPL更容易出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、體重下降等[4]。對于同時存在兩種單克隆免疫球蛋白臨床癥狀，有學者認為這種患者臨床表現(xiàn)往往取決于含量最高的那種免疫球蛋白所帶來的臨床表現(xiàn)[7]。但何靖[2]報道1例IgM和IgG共存的LPL，其IgM含量明顯高于IgG，但未出現(xiàn)IgM相關臨床癥狀。故多克隆免疫球蛋白血癥的LPL，單克隆免疫球蛋白含量與臨床表現(xiàn)可能無明顯相關。在何靖[2]和鄭力[8]報道的累及5例雙克隆型免疫球蛋白的LPL中，其主要臨床表現(xiàn)還是以貧血癥狀、疲倦乏力為主。本例患者以乏力起病，與上述研究接近。

LPL為惰性淋巴瘤的一種，目前尚不能治愈。初診的LPL推薦首選利妥昔單抗聯(lián)合化療藥物的方案，包括Benda-R方案 (利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀)、BDR (利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米及地塞米松)、DRC方案(利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松)[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)R-CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿及潑尼松、利妥昔單抗)與Benda-R方案在治療非霍奇金淋巴瘤有效性相似，但不良反應發(fā)生率高[9]。DRC方案在研究中發(fā)現(xiàn)同樣具有很高的反應性，反應率為83%，但是其中位反應時間長達4.1月，故需要快速控制病情的時候并不適用[10]。

BDR方案對于LPL同樣具有可觀的療效，尤其適用于急需降低IgM含量的患者，在相關的研究中，BDR方案反應率高達96%，其中位反應時間很短，僅1.4月[10]。治療有效的患者，可以予以利妥昔單抗維持治療。復發(fā)的患者，可以根據(jù)復發(fā)的時間指定不同的方案，2年內(nèi)復發(fā)的患者需要換用與初診方案不同的藥物治療，而2年后復發(fā)的可以沿用原有方案。新型蛋白酶體抑制劑依維莫司、BTK抑制劑依魯替尼、CD20單抗奧法木單抗同樣被推薦用于復發(fā)的LPL[5]。Treon等[11]發(fā)現(xiàn)即使接受過治療的LPL患者，使用依魯替尼后，仍具有高達90.5%反應率，2年無疾病進展率為69.1%，2年的生存率95.2%，MYD88基因突變CXCR4野生型患者反應率100%。另外對于可以自體移植的患者，自體干細胞移植仍是挽救性治療重要手段[5]。

但是對于兩種單克隆免疫球蛋白共存的LPL的治療，由于發(fā)病率低，目前尚無針對性的特殊治療方案，既往少數(shù)病例報道中，仍遵循一般LPL的治療。在何靖等[2]報道4例伴兩種單克隆免疫球蛋白的LPL患者，其中1例國內(nèi)患者，另外3例為國外患者，1例予以RFC方案(利妥昔單抗、氟達拉濱、環(huán)磷酰胺)后，短期內(nèi)達到了非常好的部分緩解。另外3例外國患者1例予以馬法蘭化療半年取得了部分緩解，總生存期7年；1例采用COP方案(長春新堿、潑尼松、環(huán)磷酰胺)化療后，發(fā)生感染和骨髓抑制，換用苯丁酸氮芥維持治療，疾病復發(fā)，采用CHOP方案挽救治療，取得了完全緩解，總生存期8.4年；另外1例患者間斷CHOP方案化療，總生存期為8.2年。本例患者在確診后予以利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米方案治療一周患者未返院進一步評估和治療，故無法評估短期內(nèi)療效。

IgM和IgG共存的LPL臨床很罕見，這種罕見類型病例是否與一般的LPL具有同樣的臨床特征，目前尚不得而知，仍需要進一步累積病例進行總結(jié)。