王靜予 孔令軍 費智敏 許樂宜

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海201203

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是以顱內(nèi)動脈瘤破裂和隨后的蛛網(wǎng)膜下腔血液積聚為特征的一種臨床急癥，其發(fā)病率和病死率均很高［1-2］。美國非創(chuàng)傷性SAH中約85%由動脈瘤引起，SAH的發(fā)病率為7.2～9.0/（10萬·年），而中國的發(fā)病率為2.0/（10萬·年）［3-4］。aSAH的危險因素包括女性、年齡增長（峰值在50歲左右）、吸煙、高血壓、酗酒、使用擬交感神經(jīng)藥物、動脈瘤或SAH家族史等［5-8］。當動脈瘤破裂時，血液涌入蛛網(wǎng)膜下腔，導致顱內(nèi)壓急劇升高，危及腦灌注壓并導致全身缺血，這是約50%的患者發(fā)生意識喪失的假設機制。此外，血液本身會機械性地損傷大腦，導致全身缺血，交感神經(jīng)張力大量增加，可引起全身并發(fā)癥，如急性肺損傷、神經(jīng)源性肺水腫、心臟功能障礙和全身性炎癥綜合征的發(fā)展，預后較差。

研究顯示，SAH發(fā)病后1個月內(nèi)的病死率可高于41.7%，而60歲以上的患者病死率更高［9］。中國正處于人口老齡化加速時期，老年人動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的患病率增加［10-12］。aSAH術后有較多的并發(fā)癥，即使幸存者也可能存留神經(jīng)功能缺損，影響日常生活。因此，尋找預測aSAH預后有效指標，制定合理的治療方案對aSAH術后轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床價值。中樞神經(jīng)系統(tǒng)從動脈系統(tǒng)吸取氧氣和營養(yǎng)，并將二氧化碳和代謝廢物（如乳酸）排放到靜脈系統(tǒng)中。aSAH中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷伴隨能量代謝紊亂，能量代謝又嚴重影響患者的預后，腦脊液乳酸是能量代謝危象的指標之一，并有研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損時乳酸可排入腦脊液［13］。將乳酸作為aSAH預后的生物標志物來研究仍存在爭議，有研究表明腦脊液乳酸與aSAH患者預后相關，也有研究認為腦脊液乳酸與aSAH患者預后不相關，故腦脊液乳酸對aSAH預后的預測價值值得探討［14-16］。本文通過比較aSAH術后轉(zhuǎn)歸良好組與轉(zhuǎn)歸不良組患者的腦脊液乳酸水平和腦脊液乳酸清除率，分析其對aSAH預后不良的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018-01—2020-12在上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院接受手術治療的aSAH患者125例，男53例，女72例，年齡（58.4±6.8）歲。納入標準：（1）診斷符合《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2019》［17］，經(jīng)影像學檢查確診；（2）首次發(fā)?。唬?）發(fā)病24 h內(nèi)入院，發(fā)病10 d內(nèi)行手術治療。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤者；（2）合并顱內(nèi)感染者；（3）合并嚴重的心、腎功能不全者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 觀察指標收集患者的臨床資料，主要包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、發(fā)病至就診時間、吸煙飲酒史、基礎疾病、動脈瘤位置和直徑、手術方式、術后并發(fā)癥、GCS評分、Hunt-Hess分級和改良Fisher分級。術后1 d、2 d和3 d清晨收集腦脊液，檢測乳酸含量，并計算術后3 d乳酸清除率，乳酸清除率=（術后1 d乳酸值—術后3 d乳酸值）/術后1 d乳酸值×100%。

術后3個月以電話隨訪或復診的方式評估改良Rankin量表（mRS）評分，評估患者預后，評分準則見表1。mRS評分3～6分為轉(zhuǎn)歸不良組，0～2分為轉(zhuǎn)歸良好組。比較2組患者的一般資料、術后腦脊液乳酸水平、腦脊液清除率，并分析影響轉(zhuǎn)歸不良的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，采用Logistic多因素回歸分析影響轉(zhuǎn)歸不良的獨立危險因素，ROC評估術后腦脊液乳酸水平和乳酸清除率預測轉(zhuǎn)歸不良的臨床價值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1改良Rankin量表（mRS）評分準則Table 1 Modified Rankin Scale（mRS）scoring criteria

2 結果

2.1 2組臨床資料比較轉(zhuǎn)歸不良組年齡、GCS評分（3～8分）、Hunt-Hess分級≥3級、改良Fisher分級≥3級、術后腦出血和術后遲發(fā)型腦缺血患者比例均高于轉(zhuǎn)歸良好組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其他因素組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data of two groups

2.2 2組腦脊液乳酸含量和乳酸清除率比較術后1 d和術后2 d，轉(zhuǎn)歸不良組腦脊液乳酸含量均高于轉(zhuǎn)歸良好組（P＜0.05），2組術后第3天的腦脊液乳酸水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。轉(zhuǎn)歸不良組術后3 d內(nèi)的乳酸清除率低于轉(zhuǎn)歸良好組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組腦脊液乳酸含量和乳酸清除率比較Table 3 Comparison of cerebrospinal fluid lactic acid content and lactic acid clearance rate between the two groups

2.3 分析影響aSAH預后的危險因素經(jīng)Logistic多因素回歸分析顯示，GCS評分、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級、術后腦出血、術后遲發(fā)型腦缺血、術后1 d乳酸水平、術后2 d乳酸水平和術后3 d乳酸清除率均為影響aSAH轉(zhuǎn)歸不良的獨立危險因素。見表4。

表4 Logistic多因素回歸分析影響aSAH預后的獨立危險因素Table 4 Logistic multivariate regression analysis of independent risk factors affecting the prognosis of aSAH

2.4 術后1 d、2 d乳酸水平和術后3 d乳酸清除率預測aSAH轉(zhuǎn)歸不良的臨床價值術后1 d、2 d乳酸水平和術后3 d乳酸清除率預測aSAH轉(zhuǎn)歸不良均具有一定的臨床價值，見圖1和表5。術后1 d和術后2 d乳酸水平預測aSAH轉(zhuǎn)歸不良的臨床價值差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.856，P=0.547），術后3 d乳酸清除率預測aSAH轉(zhuǎn)歸不良臨床價值高于術后1 d和術后2 d乳酸水平（Z=3.254，P=0.015；Z=4.201，P=0.008）。

圖1 ROC曲線評估術后1 d、2 d乳酸水平和術后3 d乳酸清除率對aSAH轉(zhuǎn)歸不良的預測價值Figure 1 ROC curve to evaluate the predictive value of lactate levels at 1-and 2-day after surgery and lactate clearance rate at 3-day after surgery for the poor outcome of aSAH

表5 ROC曲線特征Table 5 ROC curve characteristics

3 討論

aSAH術后腦脊液中乳酸水平是否可作為患者預后轉(zhuǎn)歸的預測指標，研究顯示腦脊液乳酸水平增加為aSAH患者預后不良的危險因素［18-20］。腦脊液乳酸是由腦神經(jīng)元和神經(jīng)星形膠質(zhì)細胞中的葡萄糖經(jīng)過無氧酵解產(chǎn)生的，糖酵解形成的丙酮酸在缺氧條件下被還原呈乳酸［21］。SAH發(fā)病早期可能導致顱內(nèi)壓增高、腦循環(huán)降低、氧氣輸送減少、局部缺血、無氧代謝和腦脊液乳酸增加［22］。腦脊液中乳酸水平增加對于aSAH術后轉(zhuǎn)歸的預測仍值得進一步探討。

本研究中轉(zhuǎn)歸良好組與轉(zhuǎn)歸不良組術后3 d內(nèi)的腦脊液乳酸水平對比發(fā)現(xiàn)，術后1 d和2 d轉(zhuǎn)歸不良組腦脊液乳酸水平均高于轉(zhuǎn)歸良好組，預示aSAH術后腦脊液乳酸含量的升高可能與患者的轉(zhuǎn)歸不良有關。為了排除因素之間的相互干擾，Logistic多因素回歸分析顯示，術后1 d和2 d腦脊液乳酸水平確實為患者轉(zhuǎn)歸不良的獨立危險因素。然而腦脊液乳酸水平的增加受多種因素的影響，當大腦活動增強時，需要的能量增加，糖酵解增強，生成的乳酸增加［23-25］。創(chuàng)傷性腦損傷患者糖酵解可產(chǎn)生乳酸，當腦神經(jīng)元受損無法利用乳酸時，可導致乳酸堆積［26］。腦積水、腦出血破入腦室均與腦脊液乳酸變化有關［20］。細菌性腦膜炎患者的腦脊液乳酸水平顯著增加［27-28］。aSAH發(fā)生的同時若存在以上情況引起腦脊液水平的增加，可能造成結果偏倚，這就是為什么目前研究腦脊液水平對aSAH術后轉(zhuǎn)歸的預測價值不一致的原因。另外，aSAH術后3 d的腦脊液乳酸清除率是aSAH患者轉(zhuǎn)歸不良的獨立危險因素，且其對aSAH術后轉(zhuǎn)歸的預測價值高于術后1 d和2 d腦脊液乳酸的預測價值。轉(zhuǎn)歸不良組腦脊液乳酸清除率明顯低于轉(zhuǎn)歸良好組，脊液乳酸清除率可反映某一時間內(nèi)乳酸含量的變化趨勢，如乳酸含量呈增長趨勢，提示神經(jīng)細胞可能出現(xiàn)衰竭。研究顯示，將腦脊液乳酸清除率以10.0%為界限，術后腦脊液乳酸清除率≥10.0%的患者預后良好的概率是腦脊液乳酸清除率＜10.0%的9.821倍［29］。乳酸清除率對預后的預測價值在多種疾病中均展開研究，一項回顧性試驗研究顯示，ICU住院患者在最初24 h內(nèi)乳酸的平均減少率＜2.5%/h與敗血性休克患者30 d死亡的風險增加相關［30］。感染性休克患者早期，經(jīng)過目標導向治療后動脈血乳酸清除率與患者的預后和心肌損傷有關［31］。aSAH經(jīng)動態(tài)監(jiān)測腦脊液中乳酸水平變化，了解神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝狀態(tài)，對患者的病情評估和預后均具有一定的指導價值。

本研究顯示，GCS評分、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級、術后腦出血、術后遲發(fā)型腦缺血亦為aSAH患者術后轉(zhuǎn)歸不良的獨立危險因素。因此，aSAH術后乳酸水平增加，腦脊液乳酸清除率降低均對患者轉(zhuǎn)歸有一定的預測價值，但腦脊液乳酸清除率的預測價值最高。腦脊液乳酸檢測及腦脊液乳酸 清除率的計算簡單、方便、快捷，具有臨床推廣價值。