盧美萍

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一組以慢性關(guān)節(jié)炎為主要特征的兒童期最常見(jiàn)的風(fēng)濕性疾病[1-2]。JIA除關(guān)節(jié)受累外，還可引起發(fā)熱、皮疹、眼睛葡萄膜炎及心、肺、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等全身多系統(tǒng)受累，也是造成小兒致殘和失明的首要原因。本病病因未明，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，無(wú)特效治療藥物，至今尚不能根治，早期診斷、及時(shí)治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵[1-6]。因此，加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要，本文就JIA的診斷和治療進(jìn)展作一述評(píng)。

1 JIA的病因、發(fā)病機(jī)制和流行病學(xué)特征

1.1 病因和發(fā)病機(jī)制 JIA的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，JIA有明顯家族聚集趨勢(shì)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與致病直接相關(guān)的單個(gè)基因變異?？赡芘c遺傳、感染、關(guān)節(jié)外傷和創(chuàng)傷、環(huán)境影響如潮濕與氣候變化以及心理刺激等多因素誘發(fā)的免疫紊亂有關(guān)[1-2]。

1.2 流行病學(xué)特征 JIA無(wú)確切的發(fā)病率。國(guó)外報(bào)道JIA發(fā)病率約為1.6/10萬(wàn)～23/10萬(wàn)，女孩多于男孩[1]；而國(guó)內(nèi)住院患兒調(diào)查發(fā)現(xiàn)男孩多于女孩，其中1～3歲幼兒以女孩多見(jiàn)，發(fā)病率約為男孩的2倍，而男孩發(fā)病高峰年齡為8～10歲[2]。全身型JIA（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）發(fā)病率為 3.5/10萬(wàn)～13.9/10萬(wàn)，可發(fā)生于任何年齡段，發(fā)病高峰年齡為1～5歲，男女性別無(wú)差異。歐美國(guó)家以少關(guān)節(jié)型JIA（oligoarthritis juvenile idiopathic arthritis，O-JIA）最常見(jiàn)。國(guó)外報(bào)道sJIA約占JIA的10%，亞洲國(guó)家sJIA占比較大，可高達(dá)25%～50%[1-2]。

2 JIA診斷的變遷

2001年前，JIA曾稱為幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（juvenile rheumatoid arthritis，JRA）或幼年慢性關(guān)節(jié)炎（juvenile chronic arthritis，JCA）。為了便于國(guó)際間協(xié)作組更好地對(duì)該類疾病進(jìn)行研究，2001年國(guó)際抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（Internation League Against Rheumatism，ILAR）將JRA或JCA統(tǒng)一稱為JIA（以下簡(jiǎn)稱2001版），將16歲以前發(fā)病、原因不明、持續(xù)6周以上的關(guān)節(jié)炎統(tǒng)一命名為JIA，并將JIA分為7個(gè)臨床亞型（表1）[1-3，5]。但是，該分類標(biāo)準(zhǔn)仍存在一定缺陷，于是，2018年國(guó)際兒童風(fēng)濕病試驗(yàn)組織（Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）提出對(duì)JIA分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更新（以下簡(jiǎn)稱2018版），2018版將JIA發(fā)病年齡16歲以前改為18歲以前，刪除了2001版中的O-JIA、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）陽(yáng)性多關(guān)節(jié)型 JIA（polyarthritis JIA，P-JIA）、RF陰性P-JIA、銀屑病性關(guān)節(jié)炎（psoriasis arthritis，PsA），新增RF陽(yáng)性 JIA、早發(fā)性抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽(yáng)性 JIA，具體包括 6個(gè)亞型：全身型JIA、RF陽(yáng)性JIA、附著點(diǎn)炎/脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)JIA、早發(fā)性ANA陽(yáng)性JIA、其他JIA以及未分類JIA[7]。但新的2018版JIA分類標(biāo)準(zhǔn)的獲益尚有待臨床驗(yàn)證，因此，本文仍以2001版JIA分類標(biāo)準(zhǔn)為參考，在下面的內(nèi)容中作重點(diǎn)講述。

表1 JIA分型（2001版）、診斷要點(diǎn)與成人相對(duì)應(yīng)關(guān)節(jié)炎比較

3 JIA各亞型的臨床特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷

根據(jù)ILAR2001版JIA分類標(biāo)準(zhǔn)，JIA包括以下7個(gè)臨床亞型[1-3，5]。

3.1 sJIA 被認(rèn)為是一種自身炎癥性疾病，固有免疫失調(diào)在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用。與JIA其他亞型不同，sJIA以發(fā)熱、皮疹等全身癥狀為主，病情較重，病死率高，死亡病例約占JIA的2/3。根據(jù)其病程經(jīng)過(guò)，sJIA可分為3個(gè)臨床表型：（1）單相型：約占11%～40%，預(yù)后較好；（2）多相型：約占 2.3%～34%，病情多次反復(fù)；（3）持續(xù)相：約占51%～66%，病情遷延不愈，炎癥持續(xù)存在，此型預(yù)后最差。

3.1.1 sJIA臨床特點(diǎn) 本病以發(fā)熱、皮疹等全身癥狀為主，發(fā)熱多表現(xiàn)為弛張熱，每日熱峰超過(guò)39℃，驟升驟降，發(fā)熱常達(dá)2周以上。2001版JIA分類標(biāo)準(zhǔn)將sJIA定義為：16歲以前起病，≥1個(gè)關(guān)節(jié)炎，同時(shí)或之前發(fā)熱至少2周以上，其中，至少連續(xù)每天弛張發(fā)熱3 d以上，且伴隨至少以下一項(xiàng)或更多癥狀：（1）短暫的、非固定的紅斑樣皮疹；（2）全身淋巴結(jié)腫大；（3）肝脾腫大；（4）漿膜炎。2001版將關(guān)節(jié)炎作為sJIA的主要癥狀，并作為sJIA診斷的必備條件，但是，部分患兒起病初沒(méi)有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)或癥狀不明顯，從而導(dǎo)致診斷和治療的延遲。因此，在2018版不再將關(guān)節(jié)炎作為sJIA必備條件，而是作為2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)之一。

3.1.2 sJIA診斷 2018版sJIA診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）可消退的（不固定的）紅斑樣皮疹；（2）關(guān)節(jié)炎；次要標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）全身淋巴結(jié)腫大和（或）肝腫大和（或）脾腫大；（2）漿膜炎；（3）關(guān)節(jié)痛持續(xù)時(shí)間＞2周（無(wú)關(guān)節(jié)炎）；（4）白細(xì)胞增多（≥15 000/mm3），即滿足發(fā)熱至少 2周以上，并伴有以上2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或者1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)加上2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)，并排除感染、腫瘤、自身免疫或單基因型自身炎癥性疾病等疾病后即可診斷。

3.1.3 sJIA鑒別診斷 需注意鑒別很多發(fā)熱性疾病，如膿毒血癥、血液系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、川崎病、系統(tǒng)性血管炎、其他結(jié)締組織病如白塞病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systematic lupus erythematosis,SLE）及單基因突變的自身炎癥性疾病等。尚需除外下列情況：（1）銀屑病患兒或一級(jí)親屬有銀屑病病史；（2）6歲以上人體白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）陽(yáng)性的男性關(guān)節(jié)炎患兒；（3）強(qiáng)直性脊柱炎、附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎（enthesitis relatedarthritis，ERA）、骶髂關(guān)節(jié)炎、瑞特綜合征或急性前葡萄膜炎，或一級(jí)親屬中有上述疾病之一；（4）至少2次RF陽(yáng)性，且兩次間隔至少3個(gè)月。

3.1.4 sJIA相關(guān)巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS） MAS是在風(fēng)濕性疾病基礎(chǔ)上發(fā)生的具有潛在生命威脅的并發(fā)癥，最常繼發(fā)于sJIA，也可發(fā)生于SLE、川崎病等。MAS也稱為繼發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征，但與嗜血細(xì)胞綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)有所區(qū)別。認(rèn)為當(dāng)sJIA患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、血清鐵蛋白＞684 μg/L，同時(shí)具備下列4項(xiàng)指標(biāo)中任意2項(xiàng)者需考慮sJIA合并 MAS：（1）PLT 減少（≤181 ×109/L）；（2）AST 升高（＞48 U/L）；（3）TG 升高（＞1 560 mg/L）；（4）Fib 降低（≤3 600 mg/L）[1-2，8-12]。

3.2 O-JIA

3.2.1 O-JIA臨床特點(diǎn) 主要影響下肢關(guān)節(jié)，多為非對(duì)稱性，膝關(guān)節(jié)最常受累，其次是踝關(guān)節(jié)，也可累及顳頜關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和晨僵，約1/4患兒可無(wú)關(guān)節(jié)疼痛，僅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹。此型關(guān)節(jié)炎預(yù)后相對(duì)較好，很少致殘。部分患兒癥狀可不典型，通常在疾病晚期才被發(fā)現(xiàn)而耽誤治療。O-JIA是最常引起虹膜睫狀體炎（葡萄膜炎）的JIA亞型，可導(dǎo)致患兒視力障礙、甚至失明，另外，ANA陽(yáng)性也是JIA相關(guān)葡萄膜炎的高危因素。

O-JIA實(shí)驗(yàn)室檢查可有CRP升高、ESR加快等，提示炎癥活動(dòng)性，但無(wú)診斷特異性。ESR明顯升高預(yù)示疾病可進(jìn)展為擴(kuò)展型O-JIA。約50%～70%的O-JIA患兒ANA檢測(cè)可呈陽(yáng)性。

3.2.2 O-JIA診斷 定義為發(fā)病最初6個(gè)月有1～4個(gè)關(guān)節(jié)受累。O-JIA有2個(gè)亞型：（1）持續(xù)性O(shè)-JIA：指整個(gè)疾病過(guò)程中關(guān)節(jié)受累數(shù)≤4個(gè)。（2）擴(kuò)展型O-JIA：指病程6個(gè)月后關(guān)節(jié)受累數(shù)≥5個(gè)。同時(shí)應(yīng)排除下列情況：（1）銀屑病；（2）8 歲以上 HLA-B27 陽(yáng)性的男性關(guān)節(jié)炎患兒；（3）家族史一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)疾病（強(qiáng)直性脊柱炎、ERA、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎）；（4）RF陽(yáng)性；（5）sJIA。國(guó)外報(bào)道O-JIA是JIA最常見(jiàn)亞型，女孩多見(jiàn)，多于6歲之前起病，約1/3患兒可發(fā)展為擴(kuò)展型 O-JIA[1，5]。

3.2.3 O-JIA鑒別診斷 需與膿毒性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、異物性滑膜炎、色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎、動(dòng)靜脈畸形、出血障礙（如血友?。┖蛧?yán)重創(chuàng)傷（包括非意外性損傷、萊姆?。┑燃膊¤b別。

3.3 RF陰性P-JIA

3.3.1 RF陰性P-JIA臨床特點(diǎn) 可同時(shí)累及大小關(guān)節(jié)，常累及近端指間關(guān)節(jié)，也可累及頸椎及下頜關(guān)節(jié)。顳頜關(guān)節(jié)受累時(shí)可致張口困難、小頜畸形。約有10%～15%的患兒最終出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎。部分患兒還可以出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、納差等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)CRP顯著升高，同時(shí)伴輕度貧血，約40%患兒ANA檢測(cè)陽(yáng)性。

3.3.2 RF陰性P-JIA診斷 發(fā)病最初6個(gè)月有5個(gè)及以上關(guān)節(jié)受累且RF陰性。應(yīng)排除下列情況：（1）銀屑病；（2）8歲以上HLA-B27陽(yáng)性的男性關(guān)節(jié)炎患兒；（3）家族史一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、ERA、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎）；（4）RF 陽(yáng)性；（5）sJIA。本型占20%～30%，女孩多見(jiàn)。

3.3.3 RF陰性P-JIA鑒別診斷 需與自身免疫性疾?。ㄈ鏢LE）、淋巴瘤、白血病等鑒別。

3.4 RF陽(yáng)性P-JIA

3.4.2 RF陽(yáng)性P-JIA診斷 發(fā)病最初6個(gè)月有5個(gè)及以上關(guān)節(jié)受累且RF陽(yáng)性，鑒別診斷同RF陰性P-JIA。本型約占5%～10%，女孩多見(jiàn)。

3.5 PsA

3.5.1 PsA臨床特點(diǎn) 關(guān)節(jié)炎常為非對(duì)稱性分布，大小關(guān)節(jié)均可受累（大關(guān)節(jié)通常為膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)），典型癥狀為指（趾）炎，以足趾及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)更為顯著。15%～37.5%的PsA患兒可發(fā)生葡萄膜炎。ESR、CRP、血小板可輕度升高，輕度貧血，約50%的患兒ANA陽(yáng)性。

3.5.2 PsA診斷 關(guān)節(jié)炎合并銀屑病，或關(guān)節(jié)炎合并以下任何 2項(xiàng)：（1）指（趾）炎；（2）指甲凹陷或指甲脫離；（3）家族史一級(jí)親屬有銀屑病。應(yīng)排除下列情況：（1）8歲以上HLA-B27陽(yáng)性的男性關(guān)節(jié)炎患兒；（2）家族史一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、ERA、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎）；（3）RF 陽(yáng)性；（4）sJIA。本型占2%～15%，多見(jiàn)于白種人，女孩多見(jiàn)，起病年齡多為7～10歲，有明顯遺傳傾向。銀屑病可晚于關(guān)節(jié)炎起病，但大多在關(guān)節(jié)炎起病2年內(nèi)發(fā)生。

3.5.3 PsA鑒別診斷 常被誤診為O-JIA，需注意鑒別。

3.6 ERA

3.6.1 ERA臨床特點(diǎn) 本型男孩多見(jiàn)，男女比例約為（6～9）∶1，6歲以上起?。ㄍǔ榍啻浩谇凹扒啻浩冢蠖?～15歲起病，以骶髂關(guān)節(jié)、脊柱和四肢大關(guān)節(jié)受累為主，附著點(diǎn)炎是ERA的特征性病理改變。足跟、跟腱、足背、足底、坐骨結(jié)節(jié)、脛骨轉(zhuǎn)子、胸鎖關(guān)節(jié)、脊椎棘突等也是常見(jiàn)受累部位，表現(xiàn)為相應(yīng)部位的疼痛和（或）腫脹、活動(dòng)受限，其中以足跟痛最為常見(jiàn)，約占附著點(diǎn)炎的85%。關(guān)節(jié)炎可對(duì)稱分布亦可呈非對(duì)稱分布，活動(dòng)后減輕，部分患兒有夜間痛。隨病程發(fā)展，ERA可逐漸出現(xiàn)中軸關(guān)節(jié)受累，1/3患兒可表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎，甚至可進(jìn)展為強(qiáng)直性脊柱炎。本型多數(shù)患兒存在HLAB27陽(yáng)性（占90%）和RF、ANA陰性，多有家族史。本病起病隱匿，全身表現(xiàn)輕微，進(jìn)展緩慢，少數(shù)重癥患兒有發(fā)熱、疲倦、消瘦、貧血或其他器官受累，如不能及時(shí)治療，可造成關(guān)節(jié)破壞和殘疾，也可合并葡萄膜炎。實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，活動(dòng)期患兒可見(jiàn)ESR增快，CRP增高、輕度貧血、免疫球蛋白輕度升高等。MRI有助于早期發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎。

4.4 強(qiáng)化技術(shù)指導(dǎo)，引導(dǎo)煙農(nóng)安全科學(xué)合理用藥 技術(shù)人員要強(qiáng)化技術(shù)指導(dǎo)，引導(dǎo)煙農(nóng)安全科學(xué)合理用藥。在病蟲(chóng)害暴發(fā)初期，及時(shí)有效地給煙農(nóng)指導(dǎo)農(nóng)藥品種選擇及施用方法、施用最佳時(shí)間，正確的施藥部位等。通過(guò)多種宣傳培訓(xùn)方式，引導(dǎo)煙農(nóng)轉(zhuǎn)變觀念，施藥時(shí)注意用量，規(guī)范施藥行為，保護(hù)自己及環(huán)境安全。在農(nóng)藥品種上盡量使用物理、生物農(nóng)藥進(jìn)行病蟲(chóng)害的防治，在防治方法上選擇綠色防控方式。

3.6.2 ERA診斷 指滿足（1）關(guān)節(jié)炎及附著點(diǎn)炎；或（2）關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎，且伴有下列情況中至少2項(xiàng)：（1）骶髂關(guān)節(jié)壓痛或炎性反應(yīng)性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在頸椎；（2）HLA-B27 陽(yáng)性；（3）8 歲以上發(fā)病的男性患兒；（4）家族史一級(jí)親屬有HLA-B27相關(guān)疾病（強(qiáng)直性脊柱炎、ERA、色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎）。應(yīng)排除下列情況：（1）銀屑??；（2）RF 陽(yáng)性；（3）sJIA。

3.6.3 ERA鑒別診斷 反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎或炎性腸病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎可表現(xiàn)為附著點(diǎn)炎，需明確病原，注意鑒別。泛發(fā)性骨骼肌痛病，患兒可伴有程度很輕的附著點(diǎn)炎，可能被誤診為附著點(diǎn)炎癥。

3.7 未分化JIA 指不符合上述任一項(xiàng)或符合上述2類以上的關(guān)節(jié)炎。

4 JIA及其各亞型的治療

本病至今尚無(wú)根治方法，主要是減輕或消除關(guān)節(jié)癥狀，保持關(guān)節(jié)功能和防止關(guān)節(jié)畸形。

4.1 一般治療 讓患兒及其家屬了解疾病知識(shí)是治療計(jì)劃中的一部分。急性期應(yīng)臥床休息。病變時(shí)間長(zhǎng)者，建議加強(qiáng)功能鍛煉及體育活動(dòng)，以改善姿勢(shì)和增強(qiáng)肌肉力量。物理治療（如按摩、臘療、水療、夾板固定于功能位置）有助于保持或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能、減少肌肉攣縮以及防止畸形。

4.2 藥物治療

4.2.1 非甾體類消炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs） NSAIDs是JIA治療的一線藥物，可快速緩解癥狀，但不能改善疾病的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸，應(yīng)結(jié)合病情聯(lián)合其他藥物治療。NSAIDs常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、胃燒灼感、肝功能異常、高膽紅素血癥等胃腸道反應(yīng)，以及腎損傷、頭暈、頭痛、失眠、聽(tīng)力障礙、過(guò)敏等。在sJIA中，NSAIDs單藥治療推薦用于病情較輕、疾病活動(dòng)持續(xù)＜1個(gè)月的患兒，若治療1周sJIA患兒體溫未退，或2～4周后疾病活動(dòng)度未達(dá)到有效應(yīng)答者，建議使用激素等藥物。在其他亞型JIA中，單一NSAIDs治療多用于疾病活動(dòng)性低、無(wú)關(guān)節(jié)畸形及預(yù)后不良因素者，如治療2個(gè)月后，患者關(guān)節(jié)炎仍然有活動(dòng)，必須加用其他藥物治療。一種NSAIDs足量使用1～2周后無(wú)效才更換另一種，避免2種或2種以上NSAIDs同時(shí)服用。

4.2.2 改善病情抗風(fēng)濕藥物（disease-modifying antirheumaticdrugs，DMARDs）及免疫抑制劑 早期、合理使用DMARDs可延緩病情進(jìn)展，有助于減停激素，減少JIA致殘風(fēng)險(xiǎn)。由于該類藥物起效慢，1～3個(gè)月起效，故也稱慢作用藥物，又稱為激素助減劑。

4.2.2.1 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 10～15 mg/m2，每周1次頓服。不良反應(yīng)：胃腸道癥狀、一過(guò)性肝酶升高、肺間質(zhì)病變、脫發(fā)等。需監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝酶和腎功能。補(bǔ)充葉酸有助于預(yù)防肝酶異常、口腔潰瘍等不良反應(yīng)。MTX已作為JIA的一線用藥，但對(duì)sJIA效果較差。

4.2.2.2 柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SSZ） 劑量為30～50 mg/（kg·d）（最大劑量2 g），分2～3次服用。不良反應(yīng)：轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、低免疫球蛋白血癥、胃腸道反應(yīng)、中毒性肝炎、皮疹、骨髓抑制等。P-JIA患兒一經(jīng)確診，MTX是首選，也可應(yīng)用SSZ、來(lái)氟米特（leflunomide，LEF）及羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）等。ERA早期推薦使用MTX或SSZ，SSZ是ERA安全有效的藥物。

4.2.2.3 HCQ劑量為4～6 mg/（kg·d）（最大劑量0.2 g），分1～2次口服。不良反應(yīng)：視網(wǎng)膜炎、視野缺損、肝功能損害、白細(xì)胞減少和肌無(wú)力。建議每6～12個(gè)月進(jìn)行1次眼科隨訪。

4.2.2.4 環(huán)孢霉素A（cyclosporin A，CsA） 可特異性抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，抑制細(xì)胞免疫，是一種非細(xì)胞毒免疫抑制劑。起效快，無(wú)骨髓抑制的不良反應(yīng)。常用劑量4～6 mg/（kg·d），需注意檢測(cè)其血濃度。主要不良反應(yīng)有高血壓、肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損害、胃腸道反應(yīng)、齒齦增生及多毛等。CsA可用于重癥sJIA，尤其是合并巨噬細(xì)胞活化綜合征的患兒。

4.2.2.5 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA） 對(duì)T細(xì)胞抑制較明顯，并可抑制淋巴母細(xì)胞和漿母細(xì)胞，但不抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。AZA常用劑量為1～2 mg/（kg·d），1次或分次口服，成人一般100 mg/d，維持量為50 mg/d。不良反應(yīng)有脫發(fā)、皮疹、骨髓抑制包括血小板減少、貧血，胃腸反應(yīng)有惡心、嘔吐，可有肝損害、胰腺炎，對(duì)精子、卵子有一定損傷，出現(xiàn)致畸，長(zhǎng)期應(yīng)用可致癌。

4.2.2.6 LEF 具有抗增殖活性的異唑免疫抑制劑，體重＜20 kg，10 mg 隔天口服；20～40 kg，10 mg/d；＞40 kg，10～20 mg/d，1次/d口服。不良反應(yīng)：腹瀉、肝功能損害、瘙癢、皮疹、脫發(fā)等。

4.2.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素作為DMARDs起效前的“橋梁”作用，可用于JIA患兒并發(fā)嚴(yán)重血管炎、多臟器損害、持續(xù)高熱、嚴(yán)重貧血、眼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，但其僅能緩解關(guān)節(jié)癥狀，而不能使關(guān)節(jié)炎治愈，也不能防止關(guān)節(jié)破壞。糖皮質(zhì)激素能迅速減輕關(guān)節(jié)炎癥和全身癥狀，其劑量和給藥途徑根據(jù)疾病臨床分類和病情嚴(yán)重程度而定。當(dāng)sJIA患兒發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎不能被足量NSAIDs藥物所控制時(shí)，可加服潑尼松0.5～1 mg/（kg·d），頓服或分次服用，一旦得到控制時(shí)即逐漸減量而停藥。P-JIA患兒在使用NSAIDs及DMARDs如關(guān)節(jié)炎仍活動(dòng)，可短暫口服小劑量皮質(zhì)激素，癥狀緩解后即盡快減量停用。O-JIA和PsA患兒一般不建議全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素適用于O-JIA，但1年不超過(guò)4次。合并膜睫狀體炎時(shí)可用擴(kuò)瞳劑及激素類眼藥水滴眼。而對(duì)嚴(yán)重影響視力患兒，除局部注射激素外需加潑尼松口服，先每日服，繼以隔日頓服。若JIA合并嚴(yán)重并發(fā)癥如心包炎、致盲性虹膜睫狀體炎或MAS等情況，則需大劑量甲潑尼龍沖擊治療，劑量為10～30 mg/kg，最大量不超過(guò) 1 000 mg，1 劑/d，連續(xù) 3 d，隨后給予小劑量的潑尼松口服或靜脈維持，根據(jù)病情調(diào)整激素用量[1-3，10-15]。

4.2.4 生物制劑 常用的有TNF-α抑制劑（依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、格利木單抗），在國(guó)內(nèi)，阿達(dá)木單抗已有JIA適應(yīng)證，抗IL-6單克隆抗體（托珠單抗）已有sJIA適應(yīng)證，尚未在國(guó)內(nèi)獲批但在國(guó)外有兒童適應(yīng)證的其他生物制劑還有JAK抑制劑、抗IL-1單克隆抗體[1-3，16-20]。

4.2.4.1 依那西普 為重組人可溶性TNF受體融合蛋白。FDA已批準(zhǔn)用于2歲以上P-JIA。依那西普的推薦劑量為每周0.8 mg/kg，分1～2次皮下注射，或每2周1.6 mg/kg，分3次皮下注射，每周總量不超過(guò)50 mg，一般在3～4周出現(xiàn)療效。

4.2.4.2 英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗和格利木單抗 均為T(mén)NF-α單克隆抗體。阿達(dá)木單抗是國(guó)內(nèi)唯一獲批兒童P-JIA適應(yīng)證的藥物，常用劑量為：以30 kg為界，體重15～＜30 kg，給予20 mg/次，每?jī)芍芷は伦⑸?次；體重≥30 kg，給予40 mg/次，每?jī)芍芷は伦⑸?次；英夫利西單抗常用劑量為3～6 mg/（kg·次），于第0、2、6周各靜脈滴注1次，以后每8周靜脈滴注1次。格利木單抗劑量為成人50 mg/次，兒童2 mg/（kg·次），1次/月，皮下注射，后兩者在國(guó)內(nèi)尚無(wú)兒童適應(yīng)證。

4.2.4.3 托珠單抗 是一種重組人類抗IL-6受體的單克隆抗體，在國(guó)內(nèi)該藥已獲批適應(yīng)證用于2歲及以上兒童sJIA及P-JIA的治療。sJIA患兒推薦劑量為：體重＜30 kg者，12 mg/（kg·次）；體重≥30 kg者，8 mg/（kg·次），靜脈滴注，每?jī)芍?次；P-JIA患兒推薦劑量為8 mg/（kg·次），靜脈滴注。

4.2.4.4 托法替布片 為Janus酪氨酸激酶（Janus kinase 3 tyrosine-protein kinase，JAK）抑制劑，屬于小分子靶向藥物，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻斷多種炎性細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。兒童口服劑量為體重5～7 kg：2 mg/次，2 次/d；＞7～10 kg：2.5 mg/次，2 次/d；＞10～15 kg：3 mg/次，2 次/d；＞15～25 kg：3.5 mg/次，2 次/d；＞25～＜40 kg：4 mg/次，2 次/d；≥40 kg，按成人劑量，5 mg/次，2次/d，但該藥在國(guó)內(nèi)尚無(wú)兒童適應(yīng)證[20]。

4.2.4.5 阿巴西普 為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytolytic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA4）與人IgG1FC段的可溶性融合蛋白，通過(guò)與CD80/CD86結(jié)合，抑制協(xié)同刺激信號(hào)產(chǎn)生，從而抑制T淋巴細(xì)胞活化。在國(guó)外，該藥獲批用于6歲以上難治性P-JIA或不能耐受TNF抑制劑的JIA患兒。靜脈滴注給藥，10 mg/（kg·次），第0、2、4周使用，之后每4周1次。或皮下注射125 mg劑型，劑量為 125 mg，1 次/周[21-22]。

5 預(yù)后

關(guān)節(jié)殘疾、畸形是JIA最常見(jiàn)的并發(fā)癥，合并葡萄膜炎者可致盲。若能及時(shí)診斷、治療得當(dāng)，可明顯減少致殘率。大多數(shù)O-JIA預(yù)后較好，但部分患兒病情易反復(fù)。P-JIA預(yù)后較差，容易致殘，RF陽(yáng)性較RF陰性PJIA患兒5年緩解率低。sJIA是JIA中病情最重、預(yù)后最差的一種亞型，容易合并MAS而導(dǎo)致死亡。ERA癥狀常持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，持續(xù)多年后轉(zhuǎn)入靜止?fàn)顟B(tài)，但若不積極治療，部分患兒最終累及脊柱而造成脊柱強(qiáng)直[1-2，23]。