熊安對，潘曉青

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九九○醫(yī)院信陽院區(qū) 呼吸腫瘤科，河南 信陽 464000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是臨床中常見的肺癌類型，發(fā)病率高，因臨床癥狀隱匿，多數(shù)患者不能得到及時(shí)治療，確診時(shí)已處于疾病晚期，手術(shù)治療效果不佳[1]。此外，多數(shù)NSCLC患者的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)存在基因突變[2]，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs)作為治療EGFR突變的NSCLC的首選藥，可有效延長患者無進(jìn)展生存期，但長時(shí)間用藥后患者均存在不同程度的耐藥[3]。相關(guān)研究顯示，甲磺酸阿帕替尼在晚期NSCLC患者治療中具有較好的抗腫瘤活性[4]。本研究旨在探討EGFR-TKIs聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合治療晚期NSCLC的效果及安全性。

2013年，深圳市水務(wù)局以黨的十八大精神為指引，不斷加快水務(wù)改革發(fā)展，著力完善水安全、水資源、水環(huán)境、水生態(tài)“四位一體”的工作格局，取得顯著成效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九九○醫(yī)院信陽院區(qū)2018年9月至2020年7月收治的86例晚期NSCLC患者作為研究對象。按照治療方案分為觀察組(44例)和對照組(42例)。對照組男、女各21例；年齡35～67歲，平均(51.34±3.98)歲；臨床分期Ⅲb期29例，Ⅳ期13例；鱗癌6例，腺癌24例，鱗腺癌12例。觀察組男23例，女21例；年齡35～67歲，平均(51.42±3.94)歲；臨床分期Ⅲb期30例，Ⅳ期14例；鱗癌7例，腺癌25例，鱗腺癌12例。兩組患者的一般資料(性別、年齡、分期等)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九九○醫(yī)院信陽院區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

公路橋梁一般所表現(xiàn)的復(fù)雜性，主要是指公路橋梁要根據(jù)橋址處的地質(zhì)情況、公路橋梁投入使用后的承載能力等多種因素的考慮后，對橋梁每一個(gè)部位單獨(dú)確定施工技術(shù)及施工方案。公路橋梁的建設(shè)周期一般較長，這主要是由于公路橋梁修建的地方一般都是跨越河流或地質(zhì)條件特殊的地段，這樣就需要特殊的施工技術(shù)來完成公路橋梁每部分的修建。由于公路橋梁建設(shè)的復(fù)雜性及周期長，其所涉及的方面就會較多。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①與《中國非小細(xì)胞肺癌放射治療臨床指南(2020版)》中NSCLC的診斷標(biāo)注相符[5]；②預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；③可測量病灶數(shù)量≥1；④患者家屬對本研究內(nèi)容知情，自愿簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎等重要器官功能嚴(yán)重衰竭；②合并其他惡性腫瘤；③臨床分期Ⅰ～Ⅱ期；④臨床資料不完整。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平治療前，兩組CEA、CA125、CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CEA 、CA125、CYFRA21-1水平均降低，且觀察組水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

1.3.1基礎(chǔ)治療 密切監(jiān)測患者生命體征(包括血壓、心率等)，每7 d檢驗(yàn)1次尿常規(guī)，觀察咳嗽、咯血及手足皮膚情況。

由圖5可知，厭氧條件活化所得酵母菌株的自溶性比有氧條件活化所得菌株較高，但與普通活化處理相比，除NOS3N2和NOS2N3外，其余處理組差異不顯著。酵母自溶過程中釋放的甘露糖蛋白等膠體類物質(zhì)，可提高酒樣中蛋白質(zhì)和酒石酸的穩(wěn)定性，并與芳香化合物相互作用，提升葡萄酒酒體的飽滿度。選擇蛋白質(zhì)合成能力強(qiáng)，發(fā)酵結(jié)束后能迅速自溶的酵母菌對提升起泡葡萄酒品質(zhì)具有重要作用[22]。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

1.3.2對照組 接受EGFR-TKIs治療?？诜}酸厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120060)，每天1次，每次150 mg；口服吉非替尼(AstraZeneca UK Limited，國藥準(zhǔn)字J20180014)，每天1次，每次250 mg。持續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3.3觀察組 在對照組基礎(chǔ)上早餐后1 h溫開水口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103)，每天1次，每次500 mg，連續(xù)用藥7 d，調(diào)整劑量為每天1次，每次250 mg，4周為1個(gè)周期，持續(xù)治療至患者病情發(fā)生進(jìn)展、死亡。持續(xù)治療2個(gè)周期。

2 結(jié)果

2.1 疾病控制率觀察組疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

1.3 治療方法

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

1.4 觀察指標(biāo)(1)疾病控制率。參照臨床實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為疾病穩(wěn)定(stability disease，SD)、疾病進(jìn)展(progression disease，PD)、部分緩解(partial remission，PR)、完全緩解(pathologic complete response，CR)[6]。疾病控制率為CR、PR、SD率之和。(2)血清腫瘤標(biāo)志物水平。治療前后抽取患者空腹清晨靜脈血4 mL，離心后收集上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測定血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、角蛋白 19 片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平，試劑盒購自美國USCNLife科技公司。(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括高血壓、腹瀉、手足綜合征等。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

肺癌為常見的惡性腫瘤，發(fā)病率合病死率高，NSCLC作為其最主要的類型，我國每年發(fā)病人數(shù)高達(dá)78.7萬左右，居國內(nèi)惡性腫瘤發(fā)病率首位，嚴(yán)重影響患者的生命健康[7-8]。NSCLC誘發(fā)因素較多，且發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前，臨床治療中以抑制或阻斷腫瘤新血管形成為主要治療NSCLC方案，常用藥物主要為酪氨酸激酶抑制劑等。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)結(jié)合，激活VEGFR的酪氨酸激酶活性，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和新血管形成，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖，患者病情加重[9-10]。EGFR-TKIs通過抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的，臨床療效較好，但患者易產(chǎn)生耐藥性，無法維持長期治療[11]。甲磺酸阿帕替尼作為小分子多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，通過高選擇性地與VEGF受體2的ATP位點(diǎn)結(jié)合，阻斷VEGF/VEGFR通路，影響腫瘤增殖信號傳遞，減少抗腫瘤新血管形成，從而發(fā)揮抗腫瘤活性[12-13]。

1 認(rèn)定數(shù)量與類型 2008年6月，第一批7個(gè)生物標(biāo)志物獲得FDA資格認(rèn)證，包括白蛋白、β2-微球蛋白、叢生蛋白 （根據(jù)國際生命科學(xué)研究所、健康與環(huán)境科學(xué)研究所、腎毒性工作組提供的數(shù)據(jù)，叢生蛋白的特定COU于2010年被進(jìn)一步明晰）、胱抑素C、腎損傷分子-1（KIM-1）、總蛋白和三葉因子-3，它們能快速而準(zhǔn)確地評價(jià)創(chuàng)新藥物對腎損傷的確定部位[10]。迄今為止，共有14個(gè)生物標(biāo)志物通過BQP獲得資格認(rèn)證，包含臨床前安全性生物標(biāo)志物，用于臨床試驗(yàn)中患者選擇的臨床生物標(biāo)志物和用于臨床試驗(yàn)的富集設(shè)計(jì)的生物標(biāo)志物，見表4。

本研究將EGFR-TKIs聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率高于對照組，提示EGFR-TKIs聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼可有效提高晚期NSCLC患者疾病控制率。吳洪波等[14]將EGFR-TKIs聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于晚期NSCLC患者的治療中，疾病控制率為100%，臨床療效較好，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組經(jīng)治療后血清腫瘤標(biāo)志物水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，表明EGFR-TKIs聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼，能夠有效降低晚期NSCLC患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。CEA是一種糖蛋白，在肺癌組織中陽性率高達(dá)85%[13]，且隨著腫瘤細(xì)胞增殖活躍性升高而增多；CYFRA21-1是肺泡上皮細(xì)胞凋亡的重要產(chǎn)物，與患者預(yù)后密切相關(guān)。有研究顯示，晚期NSCLC患者接受EGFR-TKIs聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療后，血清腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降[15-16]。本研究結(jié)果顯示，EGFR-TKIs聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期NSCLC過程中，患者高血壓、腹瀉、手足綜合征、蛋白尿等不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯增加。分析原因，第1周時(shí)，甲磺酸阿帕替尼給藥為每日500 mg，為避免藥物誘發(fā)嚴(yán)重的高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)，后續(xù)調(diào)整劑量為每日250 mg，患者耐受性升高，不良反應(yīng)發(fā)生率降低，與王海莉等[12]研究結(jié)果一致。

綜上所述，EGFR-TKIs聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼應(yīng)用于晚期NSCLC患者，可有效提高疾病控制率，降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。