韓龍，劉暢，閆美興

(青島市婦女兒童醫(yī)院，山東青島 266000)

抗真菌藥物主要為唑類、棘白菌素類及多烯類，而唑類占預(yù)防用藥的90.0%以上[1]，伏立康唑是第二代唑類抗真菌藥物，用于侵襲性真菌感染(IFI)的預(yù)防和治療，包括侵襲性曲霉菌病、念珠菌病及播散性感染(如念珠菌病、食道念珠菌病)的治療[2]，其作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的合成。伏立康唑由于分子量小，能穿透血腦屏障，主要在肝臟中代謝，通過尿液排出。兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)患兒是侵襲性真菌病(IFD)的高發(fā)人群，其中以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉菌為主的絲狀真菌是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)IFD常見的病原菌[3]，致死率高，病情進(jìn)展快，預(yù)后差。目前伏立康唑已經(jīng)成為血液系統(tǒng)疾病、免疫功能低下、器官移植患者治療或預(yù)防用藥的首選。本文對(duì)PICU住院并使用伏立康唑的患兒進(jìn)行療效的分析，為臨床合理應(yīng)用伏立康唑提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

收集2019年8月至2020年5月在某院PICU住院并使用伏立康唑的患兒50例，根據(jù)分層診斷結(jié)果進(jìn)行擬診、臨床診斷與確診的分組。

1.2 給藥方法

伏立康唑在配制和輸注過程中嚴(yán)格按說明書合理用藥，負(fù)荷劑量(第1個(gè)24 h)9 mg/kg，每12 h一次；維持劑量8 mg/kg，每12 h一次。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患兒治療過程中血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、胸部CT、微生物[血清半乳甘露聚糖(GM)實(shí)驗(yàn)、DNA高通量基因檢測(cè)、真菌培養(yǎng)]等實(shí)驗(yàn)室檢查以及伏立康唑用藥療程。

1.4 治療用藥分組標(biāo)準(zhǔn)

IFD參照《侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(2017年第5次修訂版)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療用藥的分組，治療用藥組包括擬診IFD(同時(shí)具有宿主危險(xiǎn)因素、臨床特征)、臨床診斷IFD(擬診基礎(chǔ)上兼有微生物學(xué)非確診檢查結(jié)果陽性)、確診IFD(無菌體液或組織標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽性和/或組織病理見侵襲性念珠菌病特征性改變)，預(yù)防用藥為未確定IFD。分組結(jié)果見圖1。

圖1 使用伏立康唑患兒診斷分組

1.5 療效判定

參考《內(nèi)科學(xué)·呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科分冊(cè)》[5]的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為顯效、有效和無效。(1)顯效：癥狀、體征消失，影像學(xué)提示肺內(nèi)病變基本吸收；(2)有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，影像學(xué)提示肺內(nèi)病灶直徑減少25%；(3)無效：癥狀、體征、病原學(xué)及肺部影像學(xué)檢查均無改善或惡化。有效率=(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件，計(jì)量資料以M(IQR)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

25例患兒住院期間使用伏立康唑治療，其中臨床診斷組14例，擬診組11例。兩組患兒性別、年齡、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組患兒用藥療程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒一般資料及用藥療程比較

2.2 使用伏立康唑的有效性分析

2.2.1 擬診用藥 25例患兒有11例使用伏立康唑進(jìn)行真菌感染的擬診治療。11例患兒體溫均>38 ℃，宿主因素及臨床特征見表2。治療無效6例，為積極治療后患兒仍出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，呼吸、心率增快，感染指標(biāo)升高，肺部CT未見好轉(zhuǎn)，病情加重；顯效或有效5例，為經(jīng)積極治療后患兒生命體征平穩(wěn)，體溫、呼吸正常，肺部影像學(xué)提示病變基本吸收或好轉(zhuǎn)。

表2 擬診組患兒治療原因分析

2.2.2 臨床診斷用藥 25例患兒有14例臨床診斷，使用伏立康唑進(jìn)行抗真菌治療，其中8例顯效或有效，有效率為57.1%。臨床診斷組患兒的宿主因素、影像學(xué)檢查、微生物檢查及有效性見表3。曲霉菌感染7例，其中肺泡灌洗液DNA基因測(cè)序檢測(cè)出4例，血清GM實(shí)驗(yàn)檢測(cè)出3例。7例曲霉菌感染患兒僅有1例治療無效，考慮為“朗格漢斯細(xì)胞組織增多癥”的基礎(chǔ)病未能控制；另6例治療顯效，治療后體溫均降至正常，胸片CT顯示肺部明顯好轉(zhuǎn)，GM試驗(yàn)2次均為陰性。值得注意的是有1例為聯(lián)合抗真菌藥物治療，基礎(chǔ)病為急性淋巴細(xì)胞白血病化療后骨髓抑制，兩肺多發(fā)空洞，部分實(shí)變，肺泡灌洗液基因測(cè)序提示曲霉菌感染，使用伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B，經(jīng)治療后肺部滲出較前基本吸收。

念珠菌感染7例，其中熱帶念珠菌3例，白色念珠菌3例，近平滑念珠菌1例，由肺泡灌洗液、尿液和血清進(jìn)行真菌培養(yǎng)得到。伏立康唑藥敏結(jié)果均為敏感，7例中僅有2例治療顯效，使用伏立康唑后，肺部滲出明顯減少，炎癥指標(biāo)基本正常，兩次培養(yǎng)均為陰性；另5例肺部癥狀進(jìn)展加重，患兒發(fā)熱反復(fù)，治療無效。

表3 臨床診斷組臨床診斷及治療結(jié)果

2.3 各因素對(duì)伏立康唑有效性的分析

25例患兒共有13例治療顯效或有效，總有效率為52.0%。伏立康唑?qū)η咕挠行詾?5.7%，對(duì)念珠菌的有效性為28.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?；純汉喜⒓?xì)菌感染、性別、診斷級(jí)別(擬診和臨床診斷)和年齡(<2歲和≥2歲)對(duì)伏立康唑的有效性差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 各因素對(duì)伏立康唑有效性的分析

3 討論

2016 年美國感染病學(xué)會(huì)(IDSA)臨床實(shí)踐指南推薦伏立康唑作為曲霉菌的一線治療藥物，對(duì)于強(qiáng)烈懷疑肺曲霉菌感染的患者，有必要在進(jìn)行診斷性評(píng)估的同時(shí)，盡早開始抗真菌的治療[6]。目前對(duì)骨髓/實(shí)體移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、移植物抗宿主病等存在免疫抑制的患者、腫瘤化療患者預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物已達(dá)成共識(shí)，非免疫抑制患者是否預(yù)防性給予抗真菌藥物存有爭(zhēng)議[7]。但由于IFI臨床表現(xiàn)的多樣性和非特異性，以及微生物學(xué)診斷技術(shù)的問題，目前很難在其早期確診并進(jìn)行針對(duì)性治療，因此經(jīng)驗(yàn)性的擬診治療往往成為IFI的主要治療選擇[8]。

擬診治療主要針對(duì)可能發(fā)生IFD的患兒，本次回顧性分析顯示，擬診的原因主要為病毒感染導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞的損傷和清除能力減弱、長期使用機(jī)械通氣、有慢性基礎(chǔ)疾病、長期使用廣譜抗菌藥物、持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少、免疫功能紊亂、術(shù)后長期住ICU、接收長時(shí)間激素治療。因此，雖然擬診組的有效率僅為45.5%，但因患兒為IFI的高危人群，仍然需要伏立康唑進(jìn)行積極的治療。在本回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，臨床診斷治療比擬診治療的用藥療程長且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

臨床診斷治療主要表現(xiàn)為患兒除具有宿主因素以外，同時(shí)還具有影像學(xué)和微生物學(xué)檢查的結(jié)果，微生物檢查主要包括傳統(tǒng)方法如真菌培養(yǎng)、真菌成分檢測(cè)如G和GM試驗(yàn)、分子生物學(xué)檢測(cè)如基因測(cè)序。GM是曲霉菌的胞壁成分，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)GM抗體是目前對(duì)侵襲性肺曲霉病(IPA)最有早期診斷價(jià)值的血清學(xué)檢測(cè)方法，并且已經(jīng)納入了最新的IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)中[9]。影像學(xué)中曲霉菌的感染主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、空洞、團(tuán)塊影，而念珠感染菌則主要表現(xiàn)為肺部滲出明顯。本研究臨床診斷組中患兒總有效率為57.1%，其中伏立康唑治療曲霉菌的有效率高達(dá)85.7%，而對(duì)于念珠菌的治療僅為28.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示伏立康唑?qū)η咕男Ч@著，而對(duì)念珠菌效果較差。念珠菌主要包括白色念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌和光滑念珠菌我國ICU患者調(diào)查結(jié)果顯示，這些菌對(duì)卡泊芬凈敏感[10]，但熱帶念珠菌對(duì)伏立康唑的耐藥率為7.1%，光滑念珠菌對(duì)伏立康唑的耐藥率為11.6%[11]，因此對(duì)于有念珠菌病高危因素，病情危重患兒可首選棘白菌素類藥物的治療，次選氟康唑或伏立康唑(高等級(jí)，強(qiáng)推薦)[12]。由于棘白菌素類在腦脊液中的濃度較低，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的念珠菌病，氟康唑或伏立康唑因在腦脊液中濃度較高仍作為藥物的首要選擇。我國成人ICU患者調(diào)查結(jié)果顯示，白色念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率分別為9.6%、19.3%和6.0%[10]，克柔念珠菌更是天然耐藥，因此伏立康唑?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)念珠菌病的選擇可能會(huì)隨著氟康唑耐藥性的增高而增多。

目前，中國、美國和歐洲食品藥品監(jiān)督管理局均未批準(zhǔn)伏立康唑用于<2歲嬰幼兒，但臨床上嬰幼兒使用伏立康唑并不罕見[13]。未被批準(zhǔn)的原因?yàn)閮和颊吒闻K組織結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟，肝藥酶活性低，藥物的代謝能力差，尤其是嬰幼兒。本研究中12例<2歲的患兒有效率為58.3%，與13例≥2歲患兒的有效率(46.2%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。伏立康唑的安全性和有效性與藥物濃度有直接關(guān)系[14]。一項(xiàng)綜述研究顯示，伏立康唑血藥濃度為0.5 mg/L視為與療效相關(guān)的最低濃度閾值，對(duì)于亞洲人群，濃度達(dá)到3.0 mg/L以上時(shí)則與肝毒性的增加相關(guān)[15]。而一項(xiàng)成人的薈萃分析顯示，在治療期間進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)(TDM)將血清濃度控制在1.0～6.0 mg/L，可能有助于優(yōu)化臨床療效并將毒性降至最低[16]。但有關(guān)于兒童相關(guān)研究文獻(xiàn)較少，1篇納入239例兒童的伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)的英國文獻(xiàn)[2]提示，在兒童中伏立康唑血藥濃度和劑量之間具有顯著的正向相關(guān)性，并且接受靜脈注射治療的患兒中，男性比女性患兒濃度更高。另有1篇納入233例兒童的伏立康唑藥物基因組學(xué)研究[17]提示，遺傳因素(SLCO1B3、ABCG2、ABCC2和ABCB1基因多態(tài)性)對(duì)伏立康唑藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變異產(chǎn)生了顯著的影響。因此未來我們有必要進(jìn)行TDM，用于預(yù)測(cè)兒童藥物暴露和個(gè)體化抗真菌治療，使血藥濃度維持在有效的治療范圍內(nèi)，從而增加治療成功率，降低藥物不良事件的發(fā)生率。

本研究中有1例使用了聯(lián)合抗真菌治療，為伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B，患兒兩肺多發(fā)空洞，部分實(shí)變，肺泡灌洗液基因測(cè)序提示曲霉菌感染，在伏立康唑未能有效控制下加用兩性霉素B后，患兒肺部癥狀好轉(zhuǎn)。雖然從機(jī)制上講多烯類抗菌藥物(兩性霉素B)與三唑類抗菌藥物作用靶點(diǎn)均為真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇，多烯類抗菌藥物通過與麥角固醇相結(jié)合損傷細(xì)胞膜的通透性，而三唑類抗菌藥物通過干擾麥角固醇合成途徑發(fā)揮作用，兩者聯(lián)用時(shí)三唑類抗菌藥物剝奪了多烯類抗菌藥物的目標(biāo)底物，故可能表現(xiàn)出拮抗作用[18]，但在臨床實(shí)踐中兩性霉素B聯(lián)合唑類治療IPA仍然有效，提示在抗真菌治療無法控制時(shí)，可以考慮聯(lián)合抗真菌治療的方案。

綜上所述，伏立康唑在PICU治療IFI總有效率較低可能與ICU的患兒基礎(chǔ)疾病復(fù)雜，導(dǎo)致抗真菌治療無法得到有效控制有關(guān)。在未來的研究和治療中，我們會(huì)將TDM納入治療方案，以期獲得更高的治療成功率，并探索伏立康唑與其他抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用，這成為我們未來抗真菌感染探索的一個(gè)方向。