徐東亞，李艷紅，劉嘉欣，杜啟鵬

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣東中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東佛山 528200)

上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome，UACS)是指因鼻炎、鼻竇炎、慢性咽喉炎等上氣道炎癥引發(fā)的以咳嗽為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。一項(xiàng)多中心研究表明，UACS是引發(fā)兒童慢性咳嗽的第二大病因[2]，而在UACS病因中，常見變應(yīng)性鼻炎(allergic-rhinitis，AR)[1]。對(duì)此，有學(xué)者提出新診斷名詞“過敏性鼻-支氣管炎”，并從解剖-免疫-病理生理方面對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了闡述[3]。頑固性咳嗽、鼻部不適(鼻塞、流涕、鼻癢和/或噴嚏)、不自主揉鼻、揉眼和清咽為患兒的學(xué)習(xí)、生活帶來了不良影響。因此，臨床應(yīng)重視變應(yīng)性鼻炎引發(fā)的上氣道咳嗽綜合征(AR-UACS)并給予有效干預(yù)。

目前，治療UACS的方案較多，其中聯(lián)合用藥方案的療效優(yōu)于單一用藥[2]，以白三烯受體拮抗劑聯(lián)合吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)方案應(yīng)用較為廣泛[4]。通過長期臨床實(shí)踐，筆者發(fā)現(xiàn)阿奇霉素能有效緩解AR-UACS患兒咳嗽癥狀、鼻部不適感等，推測(cè)阿奇霉素可能發(fā)揮了抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用，與Markoti C A等[5]研究結(jié)果一致。因此，本研究探討了阿奇霉素輔助治療兒童AR-UACS的有效性及安全性，并進(jìn)一步研究其作用機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究通過我院倫理委員會(huì)審批，家屬均知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組制定的《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》[6]。①持續(xù)咳嗽>4周，可有白色泡沫痰，咳嗽以晨起或體位變化時(shí)為甚；②過敏性鼻炎表現(xiàn)為鼻塞、流涕、咽干并有異物感和(或)反復(fù)清咽等癥狀；③咽后壁有濾泡增生，可見鵝卵石樣變，或見黏液樣分泌物附著；④抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑或鼻部激素等治療有效；⑤鼻咽喉鏡檢查可有助于診斷。(2)年齡4～14歲。(3)發(fā)病前24 h未使用糖皮質(zhì)激素(口服、霧化或靜脈給藥)、阿奇霉素等可能干擾試驗(yàn)結(jié)果藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病因明確的特異性咳嗽或其他原因引起的非特異性咳嗽，包括肺炎支原體感染引起的慢性咳嗽、咳嗽變異性哮喘、胃食管反流性咳嗽等；(2)心肺系統(tǒng)疾??；(3)肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾?。?4)對(duì)試驗(yàn)藥物不耐受或過敏；(5)依從性差、同期接受其他治療。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；(2)臨床資料不全，未能接受治療；(3)不接受計(jì)劃隨訪。脫落標(biāo)準(zhǔn)：(1)未能按分期療程用藥；(2)治療期間病情加重，需更換治療方案；(3)治療期間出現(xiàn)過敏反應(yīng)、藥物不良反應(yīng)事件或者其他原因需中止治療。

采用隨機(jī)、開放、單盲、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)方法，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果測(cè)定，估計(jì)治療組患兒咳嗽癥狀積分下降(3.43±1.22)分，對(duì)照組下降(2.21±1.73)分。取α=0.05、β=0.1，估算樣本最小量每組52例，估計(jì)脫落率10%，最終選取2013年4月至2019年4月我院兒科門診診斷為AR-UACS患兒140例，按隨機(jī)數(shù)表法分為治療組和對(duì)照組各70例。治療組脫落4例，完成66例；對(duì)照組脫落7例，完成63例，兩組共完成129例。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 一般資料

1.2 治療方法

兩組均采用常規(guī)治療方法：(1)孟魯司特鈉(Merck SharP & Dohme Limited，國藥準(zhǔn)字J20130053，規(guī)格每片 4 mg)<6歲4 mg，6～14歲5 mg，1次/天，療程14 d。(2)糠酸莫米松鼻噴霧劑(MSD Belgium BVBA/SPRL，國藥準(zhǔn)字JX20140277)每側(cè)鼻孔1噴(每噴為50 μg)，1次/天(總量100 μg)，均連續(xù)使用14 d。治療組在常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上加用阿奇霉素干混懸劑(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格100 mg，國藥準(zhǔn)字H10960112)10 mg/kg，1次/天，連續(xù)服用3 d，停藥4 d，7 d為一個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程，共14 d。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用安慰劑，用法、用量、治療方法及療程同治療組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 咳嗽癥狀積分[7]咳嗽癥狀積分包括日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分(見表2)和視覺模擬評(píng)分(visual analogue score，VAS)，其中VAS為直線法，標(biāo)度0～10分，分值越高，程度越嚴(yán)重。于治療10 d后，患兒復(fù)診時(shí)，由家屬和患兒共同參與。

表2 咳嗽癥狀分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.2 臨床指標(biāo) 記錄白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，LYM)計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、被動(dòng)凝集法測(cè)定肺炎支原體(Mycoplasmapneumo-niae，MP)感染及呼出一氧化氮(FeNO)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定腫瘤壞死因子(TNF-α)水平；采用電化學(xué)發(fā)光(ECL)技術(shù)測(cè)定血清總免疫球蛋白E(IgE)水平。于治療14 d后，患兒復(fù)診時(shí)，比較兩組患兒治療前后FeNO、TNF-α和總IgE變化情況。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄患兒用藥過程出現(xiàn)的不良反應(yīng)，每次就診時(shí)監(jiān)測(cè)患兒生命體征，并詢問患兒有無胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等)、過敏反應(yīng)(皮疹、瘙癢等)。于治療14 d后，抽血化驗(yàn)血常規(guī)，檢測(cè)肝腎功能。

1.4 療效評(píng)價(jià)

參照文獻(xiàn)[8]制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。治愈：治療10 d后，咳嗽、鼻塞癥狀完全消失，未見鼻咽部有分泌物；顯效：治療10 d后，咳嗽、鼻塞明顯減輕，鼻咽部分泌物明顯減少；有效：治療10 d后，咳嗽、鼻塞癥狀好轉(zhuǎn)，鼻咽部分泌物減少；無效：治療10 d后，各臨床陽性體征未見改善。總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療后各觀察指標(biāo)比較

治療10 d后，治療組和對(duì)照組咳嗽癥狀積分和VAS比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為5.824、0.347，P<0.05)；組內(nèi)咳嗽癥狀積分和VAS與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

治療14 d后，治療組和對(duì)照組FeNO、TNF-α和總IgE水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為7.595、5.464、7.342，P<0.05)；組內(nèi)FeNO、TNF-α和總IgE水平治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表3 兩組患兒治療10 d后咳嗽癥狀積分和VAS比較 分

表4 兩組患兒治療14 d后FeNO、TNF-α和總IgE水平比較

2.2 兩組患兒療效比較

治療10 d后，治療組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=10.804，P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒療效比較

2.3 不良反應(yīng)

治療過程中，3例患兒出現(xiàn)輕度胃腸道不適(惡心、嘔吐)，其中治療組2例，對(duì)照組1例，患兒每次就診時(shí)生命體征檢查均正常，未見其他不良反應(yīng)。治療結(jié)束后，兩組患兒血常規(guī)、肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等)、腎功能(肌酐、尿素氮等)均未見異常。

3 討論

在兒童慢性咳嗽病因中，UACS僅次于咳嗽變異性哮喘，多見于學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童，而在誘發(fā)UACS的病因中，鼻炎則扮演著最為重要的角色[9]。目前，針對(duì)AR-UACS發(fā)病機(jī)制的研究較少，存在鼻后滴漏、感覺神經(jīng)敏感性增高等學(xué)說[3]，但呼吸道慢性炎癥是一項(xiàng)重要發(fā)病因素，總IgE、TNF-α和FeNO等炎癥因子均參與其中。Fouladi S等[10]研究表明，AR是一種經(jīng)典的Th2介導(dǎo)性疾病，IgE等炎癥因子參與其發(fā)病過程。Sukhan V S[11]研究顯示AR與哮喘患者存在共同的免疫發(fā)病機(jī)制，均存在高IgE水平。姜梁等[12]發(fā)現(xiàn)AR患兒TNF-α水平明顯高于健康兒童。而TNF-α水平單克隆抗體對(duì)AR小鼠癥狀有改善作用[13]。此外，Siwaporn S等[14]研究表明，健康對(duì)照組FeNO水平明顯低于AR組。本研究探討了阿奇霉素治療AR-UACS患兒的有效性及安全性，并進(jìn)一步研究其作用機(jī)制。

阿奇霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，具有代謝緩慢、半衰期長、療效可靠等特點(diǎn)，是目前治療兒童MP感染的重要措施。本研究結(jié)果顯示，治療組(MP陽性12例)和對(duì)照組(MP陽性10例)肺炎支原體(MP)感染比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，阿奇霉素未發(fā)揮抗MP作用。阿奇霉素除抗菌作用外，還具有非特異性抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用[15]，但其機(jī)制尚未明確，可能與降低中性粒細(xì)胞數(shù)量、抑制白細(xì)胞介素和TNF-α生成有關(guān)[16]。MAINGUY S S等[17]研究表明，阿奇霉素對(duì)嚴(yán)重哮喘具有免疫調(diào)節(jié)作用，能降低白細(xì)胞介素、TNF-α水平，對(duì)氣道重構(gòu)有改善作用。本研究中治療組咳嗽癥狀積分和VAS改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示阿奇霉素治療AR-UACS患兒有效，其機(jī)制可能與氣道上皮細(xì)胞有抗炎、減少氣道分泌物等作用有關(guān)，與Kitsiouli E等[18]研究相一致。同時(shí)，研究[19]發(fā)現(xiàn)阿奇霉素可改善各種慢性呼吸系統(tǒng)疾病氣道上皮細(xì)胞功能，減少黏液分泌，與本研究結(jié)果一致。此外，與對(duì)照組比較，治療組患兒總IgE、TNF-α和FeNO水平下降更顯著，提示阿奇霉素能降低AR-UACS患兒體內(nèi)炎癥因子水平，其機(jī)制可能與存在體內(nèi)抗炎、免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)，與Sawires H等[20]研究結(jié)果一致，即阿奇霉素能改善患兒免疫功能，降低TNF-α水平。本研究結(jié)果顯示，治療過程中3例患兒(1.42%)出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，但未見其他不良反應(yīng)，治療結(jié)束后兩組患兒血常規(guī)、肝功能和腎功能均未見異常，提示其治療安全性較高。

綜上所述，阿奇霉素治療兒童變應(yīng)性鼻炎引起的上氣道咳嗽綜合征有一定療效，安全性高，推測(cè)其機(jī)制可能與抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。