趙毅，徐道亮，江恒，謝坤，周剛

（江蘇省蘇北人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001）

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是一種以腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫性增厚為病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病，多以腎病綜合征起病，40～70 歲為該病的高發(fā)人群，是成人原發(fā)性腎病綜合征的主要病理學(xué)類型之一，也是導(dǎo)致終末期腎病最常見(jiàn)的原因之一[1]。根據(jù)病因和發(fā)病機(jī)制可分為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）和繼發(fā)性膜性腎病（secondary membranous nephropathy，SMN）。大多數(shù)IMN是由足細(xì)胞抗原的自身抗體引起的，這些抗體主要包括抗磷脂酶A2受體（Phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗體和1型血小板反應(yīng)蛋白7A 域（type 1 thrombospondin 7A domain，THSD7A）抗體，但后者目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床檢測(cè)中[2]。形態(tài)方面，IMN光鏡下可見(jiàn)腎小球臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，基底膜增厚伴釘突形成，免疫熒光表現(xiàn)為免疫球蛋白IgG 及補(bǔ)體C3 呈顆粒狀沿腎小球基底膜上皮下的分布。臨床上常將IMN 依據(jù)電鏡下基底膜病變程度分為4 期，Ⅰ期：上皮下可見(jiàn)少量電子致密物沉積，基底膜形態(tài)結(jié)構(gòu)正常；Ⅱ期：上皮下電子致密物增多，基底膜樣物質(zhì)增生，向上皮下突起形成釘突，足突彌漫性融合；Ⅲ期：可見(jiàn)大量電子致密物沉積，基底膜明顯增厚，足細(xì)胞足突彌漫融合；Ⅳ期：基底膜內(nèi)電子致密物明顯較少或消失，出現(xiàn)電子透亮區(qū)，呈現(xiàn)蟲(chóng)蝕樣改變。KDIGO 指南推薦，IMN 患者單獨(dú)使用激素治療效果不明確，可與環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）聯(lián)合作為IMN的首選治療方案，對(duì)于該治療禁忌或耐受性差的患者，推薦的二線治療方案是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNIs），包括環(huán)孢素和目前最常用的他克莫司（tacrolimus，TAC）[3]。本研究旨在分析激素、激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺及激素聯(lián)合他克莫司治療IMN患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年7月至2019年9月江蘇省蘇北人民醫(yī)院腎臟科收治的57例特發(fā)性膜性腎病患者的臨床資料，按照治療方案的不同分為單用激素組（n=16）、激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組（n=14）和激素聯(lián)合他克莫司組（n=27）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 符合腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥16歲；臨床資料完整；通過(guò)腎穿刺活檢檢查，病理診斷為IMN；簽署知情同意書(shū)；接受激素及免疫抑制劑治療且治療時(shí)間≥24周，隨訪時(shí)間≥24周。排除標(biāo)準(zhǔn)：激素使用不規(guī)范，并發(fā)嚴(yán)重感染、急性腎損傷；合并嚴(yán)重心、腦、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病。

1.3 方法 單用激素組口服足量潑尼松治療[1 mg/（kg·d）]，晨起頓服，最大劑量≤60 mg/d，4～16周后逐漸減量，每2周減量5 mg，減至20 mg/d時(shí)，緩慢減量，每4周減量5 mg，直至減量至10 mg/d時(shí)開(kāi)始長(zhǎng)期維持。激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療組在常規(guī)用激素治療的基礎(chǔ)上，每月靜脈滴注環(huán)磷酰胺500～600 mg/m2，連續(xù)治療6個(gè)月后根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整劑量，累積劑量＜10 g[4]。激素聯(lián)合他克莫司治療組在常規(guī)用激素治療的基礎(chǔ)上，加用他克莫司，初始劑量為0.1 mg/（kg·d），分2次口服，間隔時(shí)間為12 h，用藥2周后，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，使血藥濃度控制在5～10μg/L。

1.4 觀察指標(biāo) 比較3組治療前及治療后4、8、12、24周尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及治療效果。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解，水腫消失，腎功能穩(wěn)定，尿蛋白定量＜0.3 g/24 h，且血清白蛋白＞35 g/L；部分緩解，水腫消失，腎功能穩(wěn)定，尿蛋白定量＜3.5 g/24 h，且尿蛋白需減少＞50%，血清白蛋白＞30 g/L；無(wú)反應(yīng)，水腫或腎功能惡化，尿蛋白定量＞3.5 g/24 h，或血清白蛋白＜30 g/L。總緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“x±s”表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床資料比較 3組年齡、性別、病程、血肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過(guò)率等臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 3組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of among three groups

2.2 3 組治療前后24 h 尿蛋白定量及血清白蛋白水平比較治療前，3組24 h尿蛋白定量及血清白蛋白水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4、8、12、24周后，3組24 h尿蛋白定量水平均低于治療前，且治療24周后，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組和激素聯(lián)合他克莫司組均低于單用激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療4、8、12、24周后，3組血清白蛋白水平均高于治療前，且治療24周后，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組和激素聯(lián)合他克莫司組均高于單用激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后24 h尿蛋白定量及血清白蛋白水平比較（x±s）Table 2 Comparison of urinary protein and serum albumin levels at 24 h before and after treatment among the three groups(x±s)

2.3 3組治療后總緩解率比較 治療后4、8、12周，3組總緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療24周后，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組和激素聯(lián)合他克莫司組總緩解率均高于單用激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 3組治療后總緩解率比較Table 3 Comparison of total remission rates among the three groups after treatment

3 討論

國(guó)外文獻(xiàn)[5]報(bào)道，IMN常起病隱匿，超過(guò)1/3的患者可自發(fā)緩解，其他患者在規(guī)范治療下，治療效果不佳，出現(xiàn)病情反復(fù)遷延及血栓、感染等并發(fā)癥，最終30%～40%患者在5～20年內(nèi)發(fā)展為嚴(yán)重的腎功能衰竭，甚至有5%～10%患者在5年內(nèi)死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，70%IMN患者腎小球足細(xì)胞膜表面可檢測(cè)到PLA2R，該受體可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗PLA2R抗體，然后與PLA2R 抗原結(jié)合成抗原抗體復(fù)合物，補(bǔ)體旁路途徑被激活，形成C5b-9 膜攻擊復(fù)合物，引起腎小球?yàn)V過(guò)屏障的損傷，最終產(chǎn)生蛋白尿。研究表明，對(duì)持續(xù)性大量蛋白尿或腎功能受損患者早期使用免疫抑制療法是有必要的，延遲免疫抑制治療可能會(huì)導(dǎo)致不可逆性腎功能減退或其他嚴(yán)重并發(fā)癥[6]。

關(guān)于IMN的治療方案KDIGO最新指南[7]認(rèn)為，應(yīng)在eGFR 下降或有危及生命的腎病綜合征時(shí)開(kāi)始免疫抑制治療。烷化劑配合類固醇激素脈沖治療是唯一被證明有效的預(yù)防ESDR和IMN死亡的方案。臨床實(shí)踐表明，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的緩解率與烷化劑配合類固醇激素脈沖治療相似，但復(fù)發(fā)率更高。環(huán)磷酰胺作為生物烷化劑，可用于各種自身免疫性疾病。環(huán)磷酰胺在進(jìn)入人體后可被水解為具有活性的磷酸酰胺氮芥，然后通過(guò)與DNA交叉連結(jié)，干擾免疫細(xì)胞基因的表達(dá)，從而發(fā)揮免疫抑制作用。他克莫司是通過(guò)與細(xì)胞性蛋白質(zhì)結(jié)合后抑制鈣調(diào)磷酸酶，阻斷T細(xì)胞鈣離子依賴型訊息傳導(dǎo)路徑，從而干擾T 淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，可全面抑制T淋巴細(xì)胞的活化和B細(xì)胞的增生作用。

本研究結(jié)果表明，治療前，3 組24 h 尿蛋白定量及血清白蛋白水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4、8、12、24 周后，3組24 h尿蛋白定量水平均低于治療前，且治療24周后，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組和激素聯(lián)合他克莫司組均低于單用激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療4、8、12、24周后，3 組血清白蛋白水平均高于治療前，且治療24 周后，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組和激素聯(lián)合他克莫司組均高于單用激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后4、8、12 周，3 組總緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療24周后，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組和激素聯(lián)合他克莫司組總緩解率均高于單用激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明環(huán)磷酰胺和他克莫司治療IMN效果明顯，且他克莫司聯(lián)合激素治療能顯著提高血清白蛋白水平，降低尿蛋白水平。同時(shí)，他克莫司聯(lián)合激素組在治療4周時(shí)效果即優(yōu)于其他兩組，表明激素聯(lián)合他克莫司治療初期即可見(jiàn)效。分析原因?yàn)椋四究梢种谱慵?xì)胞表面PLA2R 相關(guān)的基因表達(dá)[8]。此外，治療24 周后，激素聯(lián)合他克莫司治療IMN 的緩解率與單用激素相比，未表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，且使用他克莫司需定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，以防止可能的腎毒性或神經(jīng)毒性，對(duì)患者依從性有較高要求。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究[9-10]認(rèn)為，對(duì)于難治性及老年激素抵抗型腎病綜合征患者，在激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合他克莫司能夠有效調(diào)節(jié)尿蛋白水平，對(duì)腎功能指標(biāo)進(jìn)行調(diào)節(jié)，不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯較低。因此，該方案仍具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。利妥昔單抗作為一代抗CD20單抗，發(fā)揮B細(xì)胞消耗作用，已被證明是一種誘導(dǎo)IMN 患者臨床緩解的有效治療方式，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究?jī)H限于個(gè)案報(bào)道。2019 年，Angeletti 等[6]比較了利妥昔單抗和激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療IMN 的療效和不良事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但利妥昔單抗不良事件發(fā)生率低于環(huán)磷酰胺，提示妥昔單抗是一種有效且耐受性良好的替代方法。

綜上所述，激素聯(lián)合他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病可顯著降低尿蛋白水平，改善患者的臨床癥狀，治療效果優(yōu)于單用激素及激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，值得臨床推廣運(yùn)用。