亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        脂質(zhì)體吸入劑研究進(jìn)展

        2021-10-12 08:01:50趙海峰沈曄茜
        江蘇調(diào)味副食品 2021年3期
        關(guān)鍵詞:劑型脂質(zhì)體制劑

        趙海峰,沈曄茜

        (1.南京佑羲醫(yī)藥科技有限公司,江蘇 南京 211166;2.江蘇經(jīng)貿(mào)職業(yè)技術(shù)學(xué)院,江蘇 南京 211168)

        與傳統(tǒng)藥物劑型不同,納米藥物技術(shù)是藥物制劑技術(shù)中比較熱門的一類新型技術(shù)。脂質(zhì)體是指藥物(大分子、小分子、基因藥物、疫苗等)被包載于磷脂雙分子層內(nèi)而形成的納米囊泡(磷脂組分包括天然磷脂、合成類磷脂、半合成磷脂、膽固醇等),其改良創(chuàng)新成本低、效果好,獲得越來越多的創(chuàng)新型企業(yè)的重視。

        1 脂質(zhì)體藥物的研究方向

        1.1 疫苗預(yù)防類藥物

        脂質(zhì)體納米粒是一種有效免疫佐劑,可以作為疫苗類藥物的高效率載體,與免疫佐劑協(xié)同給藥,增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。

        1.2 常規(guī)化療藥物

        首先,脂質(zhì)體可以顯著減少化療過程中藥物引起的不良反應(yīng),因此被用來開發(fā)喜樹堿、阿霉素類衍生物、長春新堿衍生物等藥物。其次,根據(jù)靶細(xì)胞的差異性,可以將脂質(zhì)體用于開發(fā)阿糖胞苷、伊立替康、鹽酸多柔比星、紫杉醇、柔紅霉素、長春新堿及麻醉藥物嗎啡、布比卡因等制劑。最后,抗真菌感染藥兩性霉素B等難溶性藥物也是一個(gè)不錯(cuò)的研發(fā)方向,臨床收益較大。

        1.3 基因、核酸生物藥物靶向載體

        利用固體脂質(zhì)納米粒載體進(jìn)行基因治療,可以避免引發(fā)AAV類載體的異?;蚨拘?。

        西方發(fā)達(dá)國家的脂質(zhì)體市場數(shù)十年來逐步獲得穩(wěn)定的發(fā)展,越來越多新型機(jī)制的脂質(zhì)體(如溫度敏感、pH敏感、光敏感、主動(dòng)靶向、葉酸介導(dǎo)、抗體介導(dǎo)、PEG隱形長效脂質(zhì)體)獲得技術(shù)突破,部分產(chǎn)品已經(jīng)順利實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn),在售品種市場份額也穩(wěn)步增長。脂質(zhì)體產(chǎn)品在全球高端制劑市場上有數(shù)百億美元的容量,其產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)效益具有較高性價(jià)比。

        我國大力提倡藥物研發(fā)創(chuàng)新,提出2025年實(shí)現(xiàn)高端醫(yī)療健康制造產(chǎn)業(yè)全面升級的目標(biāo)?;讵?dú)特微觀形態(tài)、磷脂雙分子層構(gòu)造可以有效靶向輸送多類藥物的特點(diǎn),脂質(zhì)體制劑具備主動(dòng)和被動(dòng)靶向的獨(dú)特釋藥機(jī)制。同時(shí),較高的安全性和組織親和性,賦予人體緩釋或靶向的生物學(xué)特性。脂質(zhì)體劑型具備顯著的載藥潛力、臨床價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值,因此成為競爭日趨激烈的高端劑型領(lǐng)域。在人類健康面臨新型病毒、超級細(xì)菌、真菌感染威脅的今天,聯(lián)合開發(fā)脂質(zhì)體和吸入劑,成為脂質(zhì)體行業(yè)的研究熱點(diǎn)。

        2 吸入用脂質(zhì)體產(chǎn)品及其優(yōu)勢

        與口服或注射途徑給藥相比,吸入性替代方案更好地優(yōu)化了藥物的PK過程,并允許更快地吸收、起效,從而更好地為患者服務(wù)。在過去幾十年中,吸入劑的開發(fā)和設(shè)計(jì)有了顯著改善和智能化進(jìn)展。截至2020年,已有近20個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)(部分已上市產(chǎn)品詳見表1)。某些產(chǎn)品對于脂質(zhì)體吸入劑的開發(fā)具有的一定的借鑒意義。

        表1 部分已上市脂質(zhì)體產(chǎn)品

        得益于智能吸入裝置、人工智能、微芯片等相關(guān)支撐產(chǎn)業(yè)的助力,創(chuàng)新型復(fù)雜吸入劑迎來繁榮發(fā)展時(shí)期。納米、微米脂質(zhì)體吸入劑的臨床優(yōu)勢主要表現(xiàn)為以下兩方面。其一,脂質(zhì)體存在微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜、穩(wěn)定性差、藥物容易泄露、體內(nèi)半衰期低于預(yù)期且差異較大等潛在隱患,技術(shù)壁壘較高,缺乏成熟的系列配套設(shè)備,生產(chǎn)周期較長,產(chǎn)業(yè)化較難實(shí)現(xiàn),競爭尚未飽和。其二,吸入劑型可以有效避免發(fā)揮抗生素類的腎臟毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性等作用。相比之下,普通吸入劑則具有耐受性較差的劣勢。

        我國于2012年出臺(tái)的“最嚴(yán)限抗令”及各類“限注”政策使得注射劑型抗細(xì)菌藥在使用上受到諸多限制。雖然抗生素注射劑市場出現(xiàn)了顯著的萎縮現(xiàn)象,但是“限注”“限抗”的產(chǎn)業(yè)政策推動(dòng)企業(yè)轉(zhuǎn)型開發(fā)高端、復(fù)雜、創(chuàng)新劑型的抗生素藥物,一些改良劑型新藥取得積極進(jìn)展。權(quán)威機(jī)構(gòu)預(yù)測,包含抗生素類藥物在內(nèi)的吸入劑市場份額可能將于2025年突破230億元。

        目前,臨床常用吸入給藥的劑型包括定量吸入氣霧劑、吸入粉霧劑和吸入噴霧劑。吸入給藥起效比口服和皮下注射更迅速。用吸入給藥代替口服給藥可以避免藥物溶解性差、生物利用度低、消化道刺激性大、食物影響大等弊端。

        可見,開發(fā)新型抗生素吸入劑(包括復(fù)方多聯(lián)吸入劑),是一項(xiàng)適應(yīng)臨床需求的新型課題。自從20世紀(jì)90年代兩性霉素B脂質(zhì)體上市以來,美國已經(jīng)有十幾個(gè)脂質(zhì)體產(chǎn)品上市。然而,開發(fā)脂質(zhì)體仿制藥ANDA的難度不低于開發(fā)一個(gè)全新的脂質(zhì)體藥物的難度。2018年,Insmed公司ARIKAYCE- KIT(阿米卡星吸入用脂質(zhì)體混懸液)的成功上市,作為復(fù)雜吸入制劑的里程碑式事件,給業(yè)界(尤其是納米制劑研發(fā)界)增添了信心。

        2011—2017年,我國高端制劑脂質(zhì)體市場規(guī)模增加了數(shù)十億元,年增長率超過22%,數(shù)據(jù)較為可喜。從近幾年的市場數(shù)據(jù)來看,我國脂質(zhì)體藥品市場必將進(jìn)一步繁榮。比如,在注射用脂質(zhì)體市場,我國NMPA僅批準(zhǔn)了注射用紫杉醇脂質(zhì)體、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體、鹽酸表柔比星脂質(zhì)體注射液3個(gè)品種,國外已經(jīng)上市的其他品種具有很大的仿制空間,相關(guān)企業(yè)可以提升研發(fā)實(shí)力、完成產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型、增加收益。參考美國505B2改良型新藥的策略,高端制劑具有顯著的臨床優(yōu)勢。用高端制劑做成脂質(zhì)體可以賦予藥物低毒高效的優(yōu)點(diǎn),同時(shí)提高藥物的靶向性和緩釋性。通過國內(nèi)外生物醫(yī)藥行業(yè)近幾年的并購案例發(fā)現(xiàn),借助創(chuàng)新型的脂質(zhì)體技術(shù)平臺(tái)自行開發(fā)衍生產(chǎn)品或者轉(zhuǎn)讓技術(shù)所獲得的經(jīng)濟(jì)收益,有時(shí)候不少于開發(fā)一種全新的藥物所獲得的經(jīng)濟(jì)收益。

        脂質(zhì)體的肺部給藥可以用于治療呼吸窘迫綜合征等肺部疾病。近年來,伴隨生物技術(shù)的發(fā)展,越來越多的大分子多肽和蛋白類藥物不斷出現(xiàn)。大分子蛋白類藥物存在三維結(jié)構(gòu)復(fù)雜、半衰期短、穩(wěn)定性差、容易被消化道內(nèi)蛋白酶降解等弊端,局限于注射給藥。如何將這類大分子藥物通過脂質(zhì)體或者其他脂質(zhì)納米粒的修飾、改造、包裹、遞送,并結(jié)合特定配套的給藥裝置傳輸?shù)椒尾?,進(jìn)而通過肺泡吸收進(jìn)入血液循環(huán)以達(dá)到局部或全身作用的目的,逐漸成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研究熱點(diǎn)。

        肺部給藥具有明顯的特點(diǎn)。一方面,吸收部位血流豐富、表面積大、膜通透性高,組織分泌的酶活性較低,且能避免肝臟的首過效應(yīng),因此適合多肽類、蛋白類藥物的傳輸。另一方面,人類呼吸道存在保護(hù)性的氣管纖毛清除機(jī)制,導(dǎo)致普通藥物停留時(shí)間短、易被清除,需要頻繁給藥(每天給藥多次)以維持療效,而脂質(zhì)體劑型具有以下優(yōu)點(diǎn):(1)藥物被包裹于脂質(zhì)體中,可以改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),同時(shí)延長藥物在治療部位組織的半衰期;(2)脂質(zhì)體靶向于肺泡巨噬細(xì)胞,可以明顯提高蛋白類生物分子藥物的體內(nèi)生物利用度,減少肺部給藥時(shí)毒性較大的藥物對正常組織細(xì)胞的刺激;(3)肺泡表面主要是天然磷脂成分,對脂質(zhì)體納米粒而言具有良好的生物相容性;(4)由生物相容性脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體也會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別和捕獲,因此通過親水性聚乙二醇化學(xué)修飾脂質(zhì)體表面可以避免被免疫系統(tǒng)識(shí)別,從而達(dá)到延長脂質(zhì)體在血液中滯留時(shí)間、延長藥物作用時(shí)間的改良目標(biāo)。

        脂質(zhì)體在生物藥物、核酸、疫苗、化學(xué)藥物、中藥、化妝品、食品、獸藥等領(lǐng)域均具有一定的潛力。我國醫(yī)藥制造企業(yè)尚處于中低端產(chǎn)品制造轉(zhuǎn)型階段,對機(jī)理、種類繁多的脂質(zhì)體劑型的開發(fā)不失為一條實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級的重要技術(shù)路徑。

        3 代表性吸入用脂質(zhì)體產(chǎn)品

        下面闡述的幾種不同釋藥機(jī)理的脂質(zhì)體,可以開發(fā)成單方或者復(fù)方吸入脂質(zhì)體,主要用于抗病毒、超級細(xì)菌、真菌感染等治療領(lǐng)域。

        3.1 吸入用多肽脂質(zhì)體

        L-CSA-i脂質(zhì)體是一種由德國BREATH公司開發(fā)的創(chuàng)新性環(huán)孢素A脂質(zhì)體混懸吸入劑,適用于治療閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征,已經(jīng)獲得FDA和EMA孤兒藥資格認(rèn)證。

        孢素A是11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀肽,屬于免疫抑制劑,臨床常用于肝、腎以及心臟移植抗排異反應(yīng),其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

        圖1 吸入用多肽脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)

        此多肽水溶性不佳、口服生物利用度不高、患者個(gè)體差異大,且在臨床使用時(shí)發(fā)現(xiàn)腎毒性、神經(jīng)毒性、肝毒性等弊端。利用L-CsA-i脂質(zhì)體技術(shù)則成功地將高濃度的環(huán)孢素A直接霧化輸送進(jìn)肺部病變狹小氣道中。為了降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn),本品配套使用德國PARI Pharma 制造的霧化氣霧輸送平臺(tái)“eFlow” 裝置給藥,提高了臨床試驗(yàn)的成功率。

        3.2 阿米卡星吸入用脂質(zhì)體混懸液

        2018年,美國Insmed公司潛心多年開發(fā)的ARIKAYCE- KIT(阿米卡星吸入用脂質(zhì)體混懸液)獲FDA批準(zhǔn)在北美上市?;鞈倚臀胫苿┰跇I(yè)內(nèi)被公認(rèn)為高端、復(fù)雜制劑的代表?;鞈倚臀胫苿┎粌H存在極具挑戰(zhàn)性的混懸型處方問題,還存在與霧化吸入用裝置的匹配性、相容性等一系列問題,技術(shù)門檻較高。開發(fā)一個(gè)復(fù)雜吸入劑的難度、周期、成本,不亞于單純地開發(fā)一個(gè)高端脂質(zhì)體產(chǎn)品。

        正是基于以上原因,罕見大劑量抗菌、抗感染、抗病毒藥物的吸入劑上市。2018年,醫(yī)藥巨頭拜耳醫(yī)藥Bayer阿米卡星吸入劑(常規(guī)吸入劑,非吸入用脂質(zhì)體劑型)由于III期臨床數(shù)據(jù)不佳,未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn),宣告失敗。得益于相關(guān)跨學(xué)科科技的發(fā)展和智能吸入用給藥裝置的助力,脂質(zhì)體工業(yè)界在克服了重重障礙以后必將獲得突破性、跨越性的發(fā)展。

        3.3 吸入用順鉑脂質(zhì)體

        恩康藥業(yè)科技(廣州)有限公司基于從美國引進(jìn)的脂質(zhì)體吸入劑核心技術(shù),建立了脂質(zhì)體吸入劑藥物研發(fā)平臺(tái),開發(fā)了多種脂質(zhì)體吸入劑新藥。首個(gè)脂質(zhì)體順鉑吸入劑 (Inhaled Lipid Cisplatin,ILC) 已在美國完成肺癌臨床I期及骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移臨床Ⅱ期試驗(yàn)。結(jié)果表明:與靜脈給藥相比,ILC肺部靶向吸入給藥能更大幅度提升靶器官的藥物濃度,并更大幅度減少化療藥的全身暴露量和副作用。恩康藥業(yè)的開發(fā)策略和產(chǎn)品路徑具有一定的借鑒價(jià)值。

        值得注意的是,吸入用脂質(zhì)體領(lǐng)域面臨的困難依然不容小覷。除了硬件設(shè)備的匹配性問題外,脂質(zhì)體自身固有的復(fù)雜性、不穩(wěn)定性等問題也有待解決。目前,我國缺少該領(lǐng)域高層次研發(fā)人才,對于脂質(zhì)體的研發(fā)尚處于起步階段。VYXEOS(阿糖胞苷+柔紅霉素復(fù)方)和Arikayce(阿米卡星)被FDA授予“突破性療法”資格,證明了脂質(zhì)體的發(fā)展?jié)摿Α<夹g(shù)突破必將促進(jìn)脂質(zhì)體市場成長。進(jìn)入成熟期的脂質(zhì)體市場規(guī)模將顯著高于普通靜脈注射乳劑。

        猜你喜歡
        劑型脂質(zhì)體制劑
        PEG6000修飾的流感疫苗脂質(zhì)體的制備和穩(wěn)定性
        中草藥制劑育肥豬
        拯救了無數(shù)人的抗菌制劑
        農(nóng)藥劑型選擇及注意事項(xiàng)
        超濾法測定甘草次酸脂質(zhì)體包封率
        中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:20:08
        元胡止痛系列制劑4種工藝比較
        中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:48
        TPGS修飾青蒿琥酯脂質(zhì)體的制備及其體外抗腫瘤活性
        中成藥(2017年3期)2017-05-17 06:08:52
        寒痹方對佐劑型關(guān)節(jié)炎大鼠的治療作用
        中成藥(2017年3期)2017-05-17 06:08:45
        不同劑型藥物需要注意用法區(qū)別
        肝博士(2015年2期)2015-02-27 10:49:49
        固體制劑常用設(shè)備清潔驗(yàn)證研究
        99久久久69精品一区二区三区 | 91精品久久久中文字幕| 97自拍视频国产在线观看| 亚洲一区在线二区三区| 宅男亚洲伊人久久大香线蕉| 国产在线第一区二区三区| 国产成人精品午夜视频| 51久久国产露脸精品国产| 91久久青青草原线免费| 亚洲成a人片在线观看中文!!!| 少妇勾引视频网站在线观看| 看女人毛茸茸下面视频| 日产精品久久久一区二区| 久久精品人人做人人综合| 无码人妻一区二区三区在线视频| 人妻少妇一区二区三区| 国产亚洲激情av一区二区| 无人视频在线播放免费| 欧美性色欧美a在线播放| 边喂奶边中出的人妻| 婷婷五月综合缴情在线视频| 国精品无码一区二区三区在线看| 日韩av一区在线播放| 国产人妖在线视频网站| 中文字幕无码中文字幕有码| 久久精品国产久精国产| 无码丰满少妇2在线观看| 国产片三级视频播放| 国产精品国产三级国产不卡| 国产自拍精品视频免费| 大地资源中文第3页| 色欲aⅴ亚洲情无码av蜜桃| 国产亚洲视频在线观看播放| 亚洲国产精品久久性色av| 亚洲伦理第一页中文字幕| 国产精品久久久久9999吃药| 国产又爽又黄的激情精品视频| 国产亚洲精品国看不卡| 五月婷婷丁香视频在线观看| 国产亚洲精品综合一区| 亚洲国产天堂一区二区三区|