華 楊，婁宇軒，楊豐澤，雍永宏，田蕓凡，孫 偉，張海鋒，盛燕輝，楊 榮，孔祥清，張 浩，史 倞

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210029

卵圓孔位于心臟房間隔，是胚胎時期一個重要的生理性通道，如果3歲以上未發(fā)生解剖性閉合，在臨床上稱為卵圓孔未閉（patent foreman ovale，PFO），這一比例在成人大約為25%。一般認(rèn)為狹小的卵圓孔裂隙，是無法引起明顯的血流動力學(xué)變化的。但目前研究發(fā)現(xiàn)，PFO 并非是一個無臨床意義的解剖變異，在隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）及偏頭痛的發(fā)生中有重要作用，普遍認(rèn)可的為反常栓塞學(xué)說，即靜脈血栓或代謝廢物通過開放的卵圓孔進(jìn)入體循環(huán)引起各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［1］。

介入封堵PFO 可有效降低CS 的再發(fā)生［2］。大型隨機(jī)對照隊列研究已經(jīng)證實介入治療PFO 防止腦卒中再發(fā)的效果超過單純藥物干預(yù)，但對于偏頭痛患者，仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明介入封堵可以終止偏頭痛發(fā)作，可否將介入封堵作為PFO合并偏頭痛的常規(guī)治療手段仍存在爭議。本研究旨在通過隨訪觀察封堵治療的成功率、術(shù)后分流改變、偏頭痛發(fā)作及腦卒中或TIA再發(fā)等情況，評估該治療手段的近期療效及安全性，為臨床醫(yī)生對PFO的治療提供思路。

1 對象和方法

1.1 對象

研究納入2019 年2 月—2021 年1 月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診CS、TIA 或偏頭痛合并PFO，經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡實驗（contrast-enhanced transcranial doppler，c-TCD）提示Ⅲ～Ⅳ級右向左分流（right-to-left shunt，RLS）并接受封堵治療的患者116 例。收集患者的臨床資料，包括一般資料、癥狀、生化檢查、影像學(xué)、頭痛影響測試-6（Headache Impact Test-6，HIT-6）評分等。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

研究入選標(biāo)準(zhǔn)：①c-TCD 提示Ⅲ～Ⅳ級RLS；②臨床診斷為CS/TIA或偏頭痛合并PFO；③選擇接受介入封堵治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜16 歲；②明確原因的缺血性卒中（根據(jù)TOAST 分型［3］排除動脈粥樣硬化、血管炎、心源性等原因引發(fā)的卒中）；③明確繼發(fā)性頭痛（排除嚴(yán)重外傷、腦血管病等引起的頭痛）；④腦卒中急性期；⑤存在其他介入封堵禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 c-TCD檢查

采用MVU-6300 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2 MHz，監(jiān)測單通道雙深度，對大腦中動脈進(jìn)行探測，檢查前患者練習(xí)瓦氏動作，囑患者平臥位，在患者肘正中靜脈留置靜脈通道，將混合空氣的生理鹽水快速由肘靜脈注入，進(jìn)而檢測大腦中動脈超聲變化。結(jié)果根據(jù)RLS國際定量標(biāo)準(zhǔn)分為4級［4］：0級，未探測到微栓子信號；Ⅰ級，1 個微栓子信號，微量分流；Ⅱ級，2～5個微栓子信號，少量分流；Ⅲ級，6～20個微栓子信號，中等量分流；Ⅳ級，大量分流，其中根據(jù)微栓子數(shù)量可進(jìn)一步分為Ⅳa 級（大于20 個微栓子信號，未達(dá)到淋浴狀或雨簾狀）、Ⅳb 級（淋浴狀）和Ⅳc級（雨簾狀）。RLS可分為固有型分流和潛在型分流：前者為靜息狀態(tài)下就存在的RLS，潛在型為瓦氏動作等使胸腔壓力增加的動作下激發(fā)出的RLS。

1.2.2 頭痛癥狀評價

使用HIT-6評分對偏頭痛患者的癥狀嚴(yán)重程度以及對生活質(zhì)量影響進(jìn)行評估［5］，依據(jù)總得分可分為4 級：1 級，沒有或較小影響，≤50 分；2 級，中度影響，＞50～55 分；3 級，明顯影響，＞55～60 分；4 級，嚴(yán)重影響，＞60分。

1.2.3 介入封堵圍手術(shù)期管理與隨訪

介入封堵依據(jù)《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》［6］中的操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。所有患者術(shù)后應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，肝素抗凝48 h 以及抗血小板藥物6 個月。所有患者均于術(shù)前、術(shù)后3 d 行c-TCD，經(jīng)食道二維超聲心動圖，24 h 動態(tài)心電圖檢查?；颊咝g(shù)后1、6 個月門診隨訪殘余分流情況，手術(shù)成功率以及有無術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥（包括心包積液、封堵器脫落或移位、術(shù)后新發(fā)心律失常以及其他器械植入相關(guān)并發(fā)癥）。對于CS/TIA 患者，隨訪時進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)查體以及病史詢問。若隨訪期內(nèi)有缺血性卒中事件復(fù)發(fā)以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，需采集患者有無最新頭顱CT、MRI 等影像學(xué)檢查，有無新發(fā)卒中。對于偏頭痛發(fā)作的患者，術(shù)后6個月電話隨訪HIT-6評分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)處理時，計量資料經(jīng)檢驗，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，方差齊，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計數(shù)資料采用百分比表示。治療前后HIT-6評分比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者的特征

共入選患者116例，其中男39例，女77例，年齡（40±15）歲（16～75 歲）。單純偏頭痛患者60 例（51.7%），其中先兆偏頭痛患者29例，無先兆偏頭痛患者31例；經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)流程評估后排除其他卒中原因的CS/TIA患者56例（48.3%），其中有7例合并偏頭痛癥狀。術(shù)前c-TCD結(jié)果提示Ⅲ級RLS者9例（7.8%）；Ⅳ級RLS者107例（92.2%），其中Ⅳa級39例、Ⅳb 級54例、Ⅳc級14例。

2.2 介入封堵治療結(jié)果

116 例患者行卵圓孔介入封堵，3 例患者（均為偏頭痛發(fā)作）經(jīng)過反復(fù)試探導(dǎo)絲未能通過卵圓孔，封堵成功者113 例（97.4%）。所有患者術(shù)中及術(shù)后24 h未出現(xiàn)心包積液、心包壓塞、封堵器脫落等手術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后動態(tài)心電圖未提示新發(fā)心律失常。封堵成功者術(shù)后3 d復(fù)查c-TCD顯示，85例（75.2%）患者RLS 分流情況有不同程度的減少，3 例患者術(shù)后分流較術(shù)前增多。

2.3 隨訪結(jié)果

所有患者均隨訪至2021年1月，隨訪時間4～15個月（中位隨訪7個月），所有患者封堵器位置良好，未見封堵器移位、血行感染、血栓形成、心包積液等并發(fā)癥。術(shù)后1個月，有81例患者于門診復(fù)查c-TCD，其中陰性者47例，大量分流12例。術(shù)后6個月，75例患者完成c-TCD 隨訪，其中陰性者65 例，大量分流2 例（表1）。

表1 116例患者封堵術(shù)前、術(shù)后c-TCD結(jié)果（n）

術(shù)后6個月，通過電話隨訪對67例伴有偏頭痛癥狀的患者再次行HIT-6評分（表2），有55例（82.1%）患者有不同程度的頭痛緩解，其中41例發(fā)作頻率減少，23例發(fā)作時長減少。對收集到的67例伴有偏頭痛的PFO 患者的HIT-6 評分進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，術(shù)前HIT-6評分（59.6±5.7）分（46～68分），術(shù)后6個月HIT-6 評分（55.3±5.7）分（41～67 分），術(shù)后HIT-6 評分較術(shù)前有了顯著改善（P＜0.001），提示介入封堵對PFO 患者偏頭痛癥狀有緩解作用。56 例CS/TIA 的患者中，無新發(fā)TIA、神經(jīng)內(nèi)科癥狀或新發(fā)定位體征出現(xiàn)，同時在隨訪期內(nèi)，無影像學(xué)提示的新發(fā)卒中。

表2 對比手術(shù)前后67 例偏頭痛發(fā)作患者中不同HIT-6 評分的患者數(shù)量 （n）

3 討論

CS 是指經(jīng)現(xiàn)代化的各種檢查手段廣泛評估仍找不到病因的腦卒中，屬于排他性診斷，占所有缺血性卒中的25%～40%。PFO 與CS 有很強(qiáng)的相關(guān)性，反常栓塞可能是重要原因［7］。既往隨機(jī)對照隊列研究一致顯示PFO 封堵術(shù)在減少卒中復(fù)發(fā)方面優(yōu)于藥物治療，為封堵PFO 預(yù)防腦栓塞事件復(fù)發(fā)提供了強(qiáng)有力的依據(jù)［8］。

對于介入封堵治療PFO 合并偏頭痛，目前缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明介入封堵PFO可以終止、預(yù)防偏頭痛發(fā)作。MIST 和PRIMA 研究表明相比藥物治療，介入封堵不能終止偏頭痛發(fā)作［9-10］。PREMIUM 研究表明對于伴有先兆的偏頭痛患者［11］，雖然在主要終點（頭痛發(fā)作的頻率）兩組沒有差異，但在次要終點（頭痛持續(xù)時間）上，封堵手術(shù)組較藥物治療組均表現(xiàn)出更大的獲益。Mojadidi等［12］對PRIMA以及PREMIUM 的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)介入治療組相比藥物組，雖然主要終點沒有差異，但在每月減少的頭痛天數(shù)、每月減少的頭痛發(fā)作次數(shù)以及偏頭痛完全終止的人數(shù)上都有明顯差異，并且這一差異在伴有先兆偏頭痛的患者中更為顯著。

本中心對116例癥狀性PFO行介入封堵的患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果驗證了介入封堵治療PFO的有效性及安全性。封堵成功者113例（97.4%），所有患者術(shù)中及術(shù)后24 h 未出現(xiàn)心包積液、心包壓塞、封堵器脫落等手術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后動態(tài)心電圖未提示新發(fā)心律失常。所有患者隨訪期內(nèi)無封堵器移位、血栓形成、血行感染、新發(fā)心律失常等并發(fā)癥。以上均驗證了PFO封堵術(shù)成功率高、并發(fā)癥發(fā)生率較低等優(yōu)點。封堵術(shù)后患者c-TCD 檢查結(jié)果明顯優(yōu)于術(shù)前，術(shù)后3 d 75.2%（85/113）的患者分流量有不同程度的減小，術(shù)后6 個月的中-大量殘余RLS 占6.6%，有效封堵率為93.4%，接近于國內(nèi)外的相關(guān)研究［8，13］。

合并偏頭痛癥狀的患者術(shù)后6個月，有55例患者有不同程度的頭痛緩解，其中41 例發(fā)作頻率減少，23 例發(fā)作時長減少，提示PFO 介入封堵可明顯改善偏頭痛患者的頭痛癥狀，治療有益。CS患者隨訪期內(nèi)無新發(fā)TIA、神經(jīng)內(nèi)科癥狀或新發(fā)定位體征出現(xiàn)，無影像學(xué)提示的新發(fā)卒中，同樣提示封堵在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面有良好效果，與國外公認(rèn)的RCT結(jié)果一致。

本研究2 例患者術(shù)后隨訪始終為大量分流，我們推測可能與患者封堵器尚未完全內(nèi)皮化或者封堵器內(nèi)部縫制的高分子生物薄膜位置有關(guān)［14］。此外，本研究也存在樣本量較少、隨訪時間較短等問題，未來需擴(kuò)大樣本范圍、設(shè)計隨機(jī)對照試驗以更好驗證介入封堵卵圓孔治療CS 及偏頭痛患者的有效性和安全性。

綜上所述，對PFO 并伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，介入封堵治療PFO的安全性好，成功率高，近期癥狀改善效果肯定。對于有明確適應(yīng)證患者，應(yīng)早期積極行介入封堵治療以改善生活質(zhì)量。