劉勇鋼，盧建華，閆會敏，李陽陽，劉卿雪，陳林，付鑫

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是指在慢性肝病基礎上由各種誘因引起的急性肝功能失代償，最終導致全身多器官功能障礙。在我國，乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭（hepatitis B virus related ACLF，ACHBLF）是最常見的肝衰竭類型［1-2］。ACLF的發(fā)展是一個動態(tài)過程，具有病情復雜、并發(fā)癥多、治療困難、病死率高的特點，因此，在疾病早期精準預測患者預后，選擇合理的治療方案具有重要意義。近年來，國內外學者在ACHBLF預后預測方面做了大量研究，并提出了相應的評分模型，如終末期肝病模型（mold for endstage liver disease，MELD）及相關衍生模型、查爾德-特科特-皮尤（Child-Turcotte-Pugh，CTP）評分、血清白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）和年齡-膽紅素-國際標準化比值-肌酐（age-bilirubin-INRcreatinine，ABIC）等［3-5］。其中，MELD評分應用最為廣泛，預測終末期肝病預后的準確性較高，但其建模人群來源于以酒精性肝損傷為主的歐美人群，與我國ACLF的病因構成不同。ALBI和ABIC分別用于肝細胞癌相關肝損傷和酒精性肝損傷，在ACHBLF中的應用價值不高。因此，有必要根據我國肝衰竭患者的臨床特點，建立合適的ACHBLF預后評估模型，以期指導和優(yōu)化ACHBLF患者的治療，改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取天津市第二人民醫(yī)院及石家莊市第五醫(yī)院2015年1月—2020年10月住院治療的ACHBLF患者。納入標準：（1）符合《肝衰竭診治指南（2018版）》的ACLF診斷標準。（2）既往有乙型肝炎病史。（3）臨床資料完整。排除標準：（1）年齡小于18歲或大于75歲。（2）合并肝癌及其他惡性腫瘤，合并嚴重感染及其他器官嚴重疾病。最終納入277例患者，其中男209例，女68例。將石家莊市第五醫(yī)院患者（194例）作為建模組，天津市第二人民醫(yī)院患者（83例）作為驗證組。

1.2 資料收集 收集所有患者一般臨床特征資料（性別、年齡、既往病史）；入院時肝功能指標，包括總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、血肌酐（Scr）、膽堿酯酶（CHE）和血清鈉（Na）；凝血功能指標，包括凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）、國際標準化比值（INR）和纖維蛋白原（FIB）；血常規(guī)指標，包括淋巴細胞（LYMPH）、單核細胞（MONO）、中性粒細胞（NEUT）、白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）和血小板（PLT）。綜合臨床資料計算MELD［6］、MELDNa［7］、ALBI［8］和ABIC［9］評分。采用門診和住院病歷系統(tǒng)收集患者的生存情況，截止日期為2020年12月31日。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0及MedCalc 19.0.4軟件進行數(shù)據分析，正態(tài)分布計量資料用x ±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態(tài)分布計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。Cox比例風險模型進行單因素和多因素分析，多因素分析變量納入采用基于偏最大似然估計的前進法，進入標準為P＜0.05，刪除標準為P＞0.10。受試者工作特征（ROC）曲線分析各模型的預測價值。Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型的擬合優(yōu)度。根據最佳臨界值繪制Kaplan-Meier生存曲線，Log-rankχ2檢驗比較組間生存率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 建模組與驗證組患者的基線特征比較 與建模組相比，驗證組TBIL、DBIL和ALP降低，年齡、男性比例、FIB、LYMPH、MONO、WBC升高（P＜0.05），而肝硬化、腹水、肝性腦病發(fā)生率以及ALT、AST、ALB、Scr、CHE、GGT、Na、PT、PTA、INR、NEUT、RBC、Hb和PLT在2組間差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between training cohort group and validation cohort group表1 建模組與驗證組患者基線特征比較

Tab.2 Univariate Cox regression analysis of prognostic factors in the modeling group表2 建模組患者預后影響因素的單因素Cox回歸分析

2.2 ACHBLF預后影響因素分析及預測模型的建立 在建模組中，采用Cox回歸分析ACHBLF患者預后的影響因素。以生存結局為因變量（生存=0，死亡=1），患者的一般特征和實驗室檢查結果為自變量。連續(xù)變量以臨床正常界值或中位數(shù)為界轉化為二分類變量。自變量賦值：性別（女=0，男=1），肝硬化、腹水、肝性腦?。ň鶠榉?0，是=1），年齡（＜47歲=0，≥47歲=1），TBIL（＜284.70μmol/L=0，≥284.70μmol/L=1），DBIL（＜195.45μmol/L=0，≥195.45μmol/L=1），ALT（＜50.00 U/L=0，≥50.00 U/L=1），AST（＜40.00 U/L=0，≥40.00 U/L=1），ALB（＜40.00 g/L=0，≥40.00 g/L=1），Scr（＜57.00μmol/L=0，≥57.00μmol/L=1），CHE（＜5 000 U/L=0，≥5 000 U/L=1），ALP（＜125.00 U/L=0，≥125.00 U/L=1），GGT（＜60.00 U/L=0，≥60.00 U/L=1），Na（＜137.00 mmol/L=0，≥137.00 mmol/L=1），PT（＜21.40 s=0，≥21.40 s=1），PTA（＜34.75%=0，≥34.75%=1），INR（＜1.89=0，≥1.89=1），F(xiàn)IB（＜1.04 g/L=0，≥1.04 g/L=1），LYMPH（＜1.10×109/L=0，≥1.10×109/L=1），MONO（＜0.60×109/L=0，≥0.60×109/L=1），NEUT（＜6.30×109/L=0，≥6.30×109/L=1），RBC（＜4.30×1012/L=0，≥4.30×1012/L=1），Hb（＜130.00 g/L=0，≥130.00 g/L=1），PLT（＜125.00×109/L=0，≥125.00×109/L=1），WBC（＜9.50×109/L=0，≥9.50×109/L=1）。單因素Cox回歸分析結果，見表2。以P≤0.01的變量為自變量，行多因素Cox回歸分析，結果顯示TBIL、WBC升高，LYMPH、PTA降低是ACHBLF死亡的獨立危險因素，見表3。根據多因素Cox回歸分析結果，構建預測ACHBLF患者預后的評分模型，將其命名為TPWL評分模型。TPWL=1.059×TBIL-1.272×PTA+1.090×WBC-0.602×LYMPH。

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of prognostic factors in the modeling group表3 建模組患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析

2.3 TPWL評分模型預測能力的評價 ROC結果顯示，不論在建模組還是驗證組，TPWL模型的曲線下面積（AUC）均高于MELD、MELD-Na、ABIC和ALBI模型，見圖1和表4。對TPWL模型在建模組和驗證組進行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，結果顯示模型的校準度較好（P分別為0.210和0.062）。根據建模組ROC曲線確定TPWL模型的最佳臨界值為-17.52，此時與患者實際的情況比較，建模組與驗證組的臨床符合率分別為91.75%和81.93%。

2.4 TPWL評分模型的Kaplan-Meier生存曲線分析 Kaplan-Meier生存曲線顯示，當TPWL評分≥-17.52時，建模組和驗證組的中位生存時間分別為15（8，30）d和12.5（6.25，30.25）d，生存率為8.33%和0；當TPWL評分＜-17.52時，中位生存時間分別為45（33，59）d和28（21，37）d，生存率分別為90.82%和70.59%。TPWL評分≥-17.52患者的生存率低（建模組與驗證組Log-rankχ2分別為136.041和37.127，均P＜0.01），見圖2。

Fig.1 The ROC curves of five scoring models for predicting ACLF prognosis圖1 5種評分模型預測ACLF預后的ROC曲線

Tab.4 Diagnostic values of five scoring models for predicting ACHBLF prognosis表4 5種評分模型預測ACHBLF預后的價值

Fig.2 Kaplan-Meier survival curves for different TPWL rating groups圖2 不同TPWL評分組的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

ACLF是我國常見的終末期肝病，因大量肝細胞死亡和嚴重肝功能障礙，患者病情進展迅速，預后極差，因此ACLF預后相關危險因素的研究得到廣泛重視。雖然目前臨床中已使用MELD、MELD-Na、ALBI和ABIC評估ACLF患者預后，但這些模型在HBV相關ACLF預后預測的準確性上尚有不足。本研究通過分析建模組194例ACHBLF患者臨床資料以及生存結局，建立了一種新的預后預測模型——TPWL模型，并將其與MELD、MELD-Na、ALBI、ABIC評分系統(tǒng)進行比較，發(fā)現(xiàn)其評估ACHBLF死亡風險的準確性較高。

近年來，關于ACHBLF預后預測方面已有一些研究，如胡輝等［10］發(fā)現(xiàn)TBIL、INR、血清胱抑素C是影響ACHBLF短期死亡的獨立危險因素，隨著患者病情加重其水平升高；PLT是影響ACHBLF短期死亡的保護因素，PLT水平降低，患者病死率增高，根據這些指標建立的新模型的預測價值優(yōu)于MELD評分。王嘉鑫等［11］研究顯示TBIL、INR、PLT、游離三碘甲狀腺原氨酸、肝腎綜合征和肺部感染是影響ACHBLF短期預后的獨立因素，依據這些因素建立的模型在預測ACHBLF患者3個月預后方面具有良好價值。與以上研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)TBIL是影響ACHBLF死亡的獨立危險因素。TBIL是提示肝功能受損、肝臟對膽紅素的代謝功能出現(xiàn)障礙的重要指標［12］，在ACHBLF預后預測中的價值已得到廣泛認可。此外，本研究結果提示PTA是影響ACHBLF預后的獨立保護因素。PTA和INR均由PT推算而來，主要反映肝臟凝血因子合成功能，是肝衰竭臨床診斷、分期和預后評估的重要指標［13-14］。

WBC升高常與感染、炎癥密切相關，是反映機體感染嚴重程度的標志物。葉晨等［15］研究顯示，隨著WBC升高，ACHBLF患者總生存期縮短。本研究發(fā)現(xiàn)，WBC升高、LYMPH降低是ACHBLF死亡的獨立危險因素。LYMPH是機體免疫應答的重要細胞，大量研究已證實慢性肝炎及重癥肝病患者均存在一定程度的淋巴細胞耗竭［16-17］。在ACHBLF進展過程中，細胞免疫功能低下使機體不能控制病毒與細菌感染，導致炎癥擴大，肝損傷加重，肝衰竭加重，甚至死亡。目前已有研究證實中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）是反映炎癥程度的重要標志物，并可預測ACLF發(fā)生與死亡［18］，從一定程度上提示淋巴細胞減少更易引起患者死亡。因此，關于NLR比值對預后的預測價值應進一步研究。

對預測模型的可重復性和外推性進行評估是驗證模型預測能力的必要步驟。一些研究采用來自同一研究中心的數(shù)據集，按照一定比例隨機分為建模組和驗證組進行分析［10，12］，這種驗證方法有可能高估模型的價值，導致模型的適用性不高。Wu等［19］采用多中心研究對建立的模型進行了內部與外部驗證，提高了模型的外推性。為考察TPWL模型在不同醫(yī)療機構的應用價值，本研究利用不同地區(qū)的數(shù)據集分別進行建模與驗證，雖然因醫(yī)院間儀器、試劑等差異，造成兩家醫(yī)院患者基線資料存在一定差別，但結果顯示TPWL模型在2個醫(yī)療機構的預測效能均高于其他評分模型，且Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗提示模型的校準度較好，表明該模型值得推廣應用。

本研究根據ROC曲線確定TPWL模型最佳臨界值，將預測結局與實際結局比較，結果顯示建模組和驗證組符合率為91.75%和81.93%。生存曲線顯示，TPWL評分≥-17.52的患者的生存率明顯低于TPWL評分＜-17.52分的患者，提示此模型有助于臨床識別高風險患者。臨床醫(yī)師可通過綜合分析入院時的TBIL、PTA、WBC與LYMPH水平，初步預測患者預后，對TPWL評分較高的患者應加強觀察與管理，以便盡早采取治療措施，最大程度地改善預后。

綜上所述，HBV相關慢加急性肝衰竭預后受多種因素影響。本研究建立的預后風險評估模型擬合度較優(yōu)，有助于臨床醫(yī)師早期預測與評估患者病情變化，及時治療，提高患者生存率?？紤]到本研究樣本量不大且為回顧性研究，將來應增大樣本量，在臨床中進一步驗證。