朱安利，胡可義，陳仁富，孫曉磊，彭云鵬，王軍起

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇徐州 221000)

上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是起源于腎盂或輸尿管的惡性腫瘤，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。由于其高度侵襲性的臨床和生物學(xué)特性，大約60%的UTUC患者在就診時(shí)已經(jīng)侵犯肌層，而膀胱癌患者所占比例僅15%[2]。根治性腎輸尿管切除術(shù)聯(lián)合膀胱袖狀切除(radical nephroureterectomy，RNU)是治療UTUC的金標(biāo)準(zhǔn)，但仍存在術(shù)后復(fù)發(fā)率較高且預(yù)后較差的問(wèn)題[3-4]。因此，尋找簡(jiǎn)便易得的預(yù)后指標(biāo)用于評(píng)估UTUC患者的預(yù)后顯得尤為重要。近年來(lái)，研究顯示炎性反應(yīng)和凝血纖溶系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著極為重要的作用，其與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5-6]。全身免疫炎癥指數(shù)(Systemic immune-inflammation index，SII)是基于中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞3種炎癥及免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)構(gòu)成的一種新型預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。既往有研究報(bào)告，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)的升高與某些類(lèi)型的腫瘤進(jìn)展相關(guān)，并且是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)[7]。然而，術(shù)前SII聯(lián)合FIB評(píng)分能否預(yù)測(cè)UTUC患者術(shù)后的預(yù)后目前尚無(wú)報(bào)道。因此本研究擬探討術(shù)前SII聯(lián)合FIB評(píng)分對(duì) UTUC患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，為該類(lèi)患者預(yù)后的評(píng)估提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析自2014年1月至2018年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的 138 例UTUC的患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)方式均為腹腔鏡下腎輸尿管根治性切除術(shù)；②術(shù)后經(jīng)病理確診為UTUC的患者；③患者均未接受術(shù)前輔助化療、放療或其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪資料及術(shù)前血常規(guī)及凝血功能資料不全；②術(shù)前3個(gè)月接受抗凝治療，有出血征象或者合并血液系統(tǒng)疾病者；③合并全身感染或者自身免疫性疾病者；④合并嚴(yán)重的心肺肝腎功能障礙及其他器官惡性腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1研究方法 收集患者臨床病理資料，如年齡、性別、術(shù)前腎積水、血尿、患者腫瘤的位置、大小、組織學(xué)分級(jí)、病理分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等?；颊咝g(shù)前1周抽取外周靜脈血，行血常規(guī)及凝血功能檢測(cè)，計(jì)算SII(SII=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))并記錄FIB值。采用受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線(xiàn)確定SII及FIB的最佳截點(diǎn)并進(jìn)行分組計(jì)算SII-FIB評(píng)分。

1.2.2隨訪 本研究采用門(mén)診或者電話(huà)隨訪，首次隨訪時(shí)間為術(shù)后1個(gè)月，隨訪資料包括病史、體格檢查、血液檢查、尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查、胸部以及腹部盆腔CT檢查。術(shù)后1年內(nèi)每隔1～3個(gè)月進(jìn)行隨訪1次，術(shù)后第2年起每半年隨訪 1次，術(shù)后第3年起每年隨訪1次。主要隨訪終點(diǎn)為腫瘤特異性生存期(cancer specific survival，CSS)，以患者手術(shù)時(shí)間作為起點(diǎn)，因腫瘤原因死亡的時(shí)間作為終點(diǎn)，此期間即為CSS。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。建立ROC曲線(xiàn)，將約登指數(shù)(約登指數(shù)=敏感度+特異度-1)最大點(diǎn)對(duì)應(yīng)的臨界值確定為SII及FIB的最佳截?cái)嘀挡⒂?jì)算敏感度、特異度及曲線(xiàn)下面積。根據(jù)最佳截?cái)嘀祵?duì)患者進(jìn)行分組。計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。通過(guò)Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，繪制生存曲線(xiàn)。采用Cox回歸模型單因素和多因素分析影響UTUC患者腫瘤特異性生存期的危險(xiǎn)因素。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)前SII及FIB最佳截點(diǎn)的選取如圖1所示，采取ROC曲線(xiàn)進(jìn)行分析，術(shù)前SII預(yù)測(cè)UTUC預(yù)后的曲線(xiàn)下面積(area under curve，AUC)為0.743(95%CI：0.657～0.829)，最佳截?cái)嘀禐?34.2，此時(shí)其敏感度和特異度分別為71.1%、71.0%；術(shù)前FIB預(yù)后的AUC為0.785(95%CI：0.706～0.864)，最佳分界點(diǎn)為3.17，此時(shí)其敏感度和特異度分別為82.2%、67.7%。

圖1 ROC曲線(xiàn)SII及FIB最佳截?cái)嘀档倪x取

2.2 術(shù)前SII-FIB評(píng)分與UTUC臨床病理指標(biāo)的關(guān)系分別按照上述 ROC 曲線(xiàn)的 SII與 FIB 最佳截?cái)嘀祵?duì)患者進(jìn)行分組。SII-FIB評(píng)分組如下：SII<634.2且FIB<3.17 g/L為SII-FIB 0分組(n=55)，SII≥634.2 或 FIB≥3.17 g/L為 SII-FIB 1分組(n=40)，SII≥634.2且FIB≥3.17 g/L為SII-FIB 2分組(n=43)。結(jié)果顯示術(shù)前SII-FIB評(píng)分與術(shù)前合并血尿、腎積水、腫瘤直徑大小、病理T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織分化程度有關(guān)(P<0.05)，而與年齡、性別、有無(wú)吸煙史、是否合并膀胱癌及腫瘤位置無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 術(shù)前SII-FIB評(píng)分與UTUC臨床病理指標(biāo)的關(guān)系 [例(%)]

2.3 術(shù)前SII、FIB及SII-FIB評(píng)分對(duì)UTUC患者生存率的影響隨訪結(jié)束時(shí)SII<634.2組的患者的CSS顯著高于SII≥634.2組，分別為83.5%和45.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2A,P<0.001)。FIB<3.17 g/L組的CSS為88.7%，而FIB≥3.17 g/L組則為44.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2B,P<0.001)。對(duì)SII-FIB評(píng)分不同組別進(jìn)行組間生存率的比較，結(jié)果顯示SII-FIB 0、1、2分組的CSS分別為 92.7%、67.5%和34.9%，SII-FIB 2分組總體CSS分別低于SII-FIB 0、1分組，組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2C，P<0.001)。

SII：全身免疫炎癥指數(shù)；FIB：纖維蛋白質(zhì)。

2.4 影響UTUC患者預(yù)后的Cox單因素和多因素分析將可能影響UTUC患者預(yù)后的因素逐步引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，單因素分析提示患者年齡、術(shù)前合并腎積水、組織分化程度、病理T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及SII-FIB評(píng)分是影響UTUC患者術(shù)后生存的因素(P<0.05)。在控制了可能的影響因素后，對(duì)患者生存預(yù)后進(jìn)一步行Cox多因素回歸分析，結(jié)果表明年齡、病理T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及SII-FIB 評(píng)分是影響UTUC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

表2 影響UTUC患者預(yù)后的Cox單因素分析及多因素分析

3 討 論

目前臨床上評(píng)估UTUC患者預(yù)后的主要指標(biāo)和依據(jù)包括腫瘤的病理分期、G分級(jí)、淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion,LVI)等，而腫瘤的病理學(xué)類(lèi)型、分期及分級(jí)指標(biāo)大多在術(shù)后才可明確[8]。因此，若術(shù)前能夠獲得一些可以評(píng)估預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)，這將有助于提高UTUC患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性，并有助于臨床醫(yī)生針對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的臨床決策和術(shù)后的監(jiān)測(cè)隨訪。

近年來(lái)，炎癥相關(guān)因子在惡性腫瘤中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注，包括中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞，它們?cè)谀[瘤相關(guān)炎癥的微環(huán)境中是血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的主要貢獻(xiàn)者[9]，而SII是基于中性粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞計(jì)算出的一個(gè)新型的炎癥指數(shù),現(xiàn)已被證實(shí)是影響非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌等多種腫瘤的預(yù)后因素[10]。中性粒細(xì)胞通過(guò)吸引炎癥因子來(lái)建立腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的微環(huán)境，同時(shí)中性粒細(xì)胞可以滅活T細(xì)胞，保護(hù)癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[11]。血小板數(shù)量的增多可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[12]，保護(hù)癌細(xì)胞免受免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，促進(jìn)癌細(xì)胞的外滲[13]，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。相反，淋巴細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子，包括干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α，促進(jìn)細(xì)胞死亡來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，淋巴細(xì)胞減少表明免疫監(jiān)視受損,更有利于腫瘤傳播[14]。因此，外周血中SII較高通常反應(yīng)患者較重的全身炎性反應(yīng)和較差的抗腫瘤免疫功能,這就更有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期預(yù)后更差。臨床觀察腫瘤浸潤(rùn)深度越深、組織分化程度越差、TNM分期越晚表明腫瘤的侵襲性越強(qiáng)，對(duì)患者機(jī)體的攻擊越大。因此 SII 數(shù)值大小一方面與腫瘤的侵襲程度和組織分化有關(guān)，另一方面與患者的預(yù)后相關(guān)。生存分析顯示 SII 低組CSS明顯優(yōu)于SII高組。

FIB在多種惡性腫瘤如食道癌、胃癌、卵巢癌均具有預(yù)測(cè)患者生存的作用[15-17]。首先，凝血水平的升高通過(guò)激活巨噬細(xì)胞和分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，包括核轉(zhuǎn)錄因子-κB、腫瘤壞死因子和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[18]。其次，腫瘤細(xì)胞保留纖維蛋白原受體，纖維蛋白原受體起到連接纖維蛋白原分子與腫瘤細(xì)胞的作用，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞栓子在靶器官血管系統(tǒng)中的內(nèi)皮粘附。這就使得轉(zhuǎn)移成為可能，并連續(xù)提高轉(zhuǎn)移細(xì)胞的存活率[19]此外，F(xiàn)IB與幾種生長(zhǎng)因子的相互作用也可能在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的粘附、增殖和遷移方面發(fā)揮作用[20]。本研究中，F(xiàn)IB高值組患者的CSS明顯較低值差。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前SII以及FIB可預(yù)測(cè)UTUC患者術(shù)后的預(yù)后情況，SII聯(lián)合FIB對(duì)提高預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后的價(jià)值較單獨(dú)檢測(cè)SII、FIB時(shí)有提高，可能的原因是SII和FIB分別從機(jī)體炎癥免疫狀態(tài)與凝血功能水平方面來(lái)反映腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移情況，雙指標(biāo)更能減少組織和機(jī)體反映等方面的個(gè)體差異對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的影響，提高預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性。同時(shí)本研究根據(jù)SII-FIB評(píng)分將患者分為3個(gè)不同的風(fēng)險(xiǎn)組，發(fā)現(xiàn)高分組的UTUC患者中，術(shù)前合并腎積水、不良的臨床病理參數(shù)(較大的腫瘤直徑、TNM分期升高、組織分化差)占比均較高，這也支持該指標(biāo)與UTUC患者預(yù)后不良相關(guān)的假設(shè)。Cox回歸單因素、多因素分析均顯示，SII-FIB 評(píng)分是影響UTUC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SII-FIB 2分組累積生存率低于SII-FIB 1分組及0分組，表明高SII-FIB組患者預(yù)后不良，提示臨床應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì) SII-FIB高分組的UTUC 患者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，盡可能提供個(gè)體化的聯(lián)合治療。

綜上所述，術(shù)前SII聯(lián)合FIB評(píng)分可作為判斷UTUC患者預(yù)后的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)和凝血功能是一項(xiàng)安全、無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉的檢驗(yàn)方法，SII與FIB的聯(lián)合可以幫助臨床醫(yī)生對(duì)UTUC患者采取個(gè)體化的治療方法，指導(dǎo)患者術(shù)后的隨訪和治療。本研究尚存在一些不足之處。首先，本研究是單中心回顧性研究，存在難以避免的選擇偏倚。其次，并未對(duì)患者術(shù)后的炎性指標(biāo)進(jìn)行有規(guī)律地檢測(cè)，進(jìn)而無(wú)法進(jìn)一步探討患者手術(shù)前后炎性指標(biāo)的變化及其與腫瘤預(yù)后關(guān)系。SII-FIB評(píng)分對(duì)UTUC患者預(yù)后的意義還需更大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。