譚富欣，李子昊，周 佳，張書宇

(上海交通大學 化學化工學院；薄膜與微細技術(shù)教育部重點實驗室；上海市手性藥物分子工程重點實驗室，上海 200240)

不對稱催化作為一種強有力的合成策略，在合成化學[1]、材料科學[2]和藥物化學[3]等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，一直以來深受廣大化學家的青睞.其中，有機小分子催化作為金屬催化和酶催化的重要補充手段，具有反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等顯著優(yōu)勢，被認為是重要的實用型催化方式之一[4-6].自文獻[7]首次提出有機催化的概念以來，尋找結(jié)構(gòu)及反應(yīng)機制新穎的有機催化劑一直是有機化學家們的重要研究方向.而脯氨酸作為一種結(jié)構(gòu)簡單且含量豐富的天然手性氨基酸，在20世紀70年代首次被應(yīng)用于催化不對稱Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反應(yīng)[8]，開創(chuàng)了脯氨酸作為有機小分子催化劑的先河.文獻[9]報道了第1例脯氨酸催化的分子間不對稱羥醛縮合反應(yīng)，進一步增強了人們對脯氨酸作為有機催化劑潛力的理解.從此，脯氨酸在不對稱催化領(lǐng)域獲得了廣泛關(guān)注，在aldol反應(yīng)、Mannich反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)、胺化反應(yīng)、鹵化反應(yīng)、烷基化反應(yīng)和串聯(lián)反應(yīng)等研究中均展現(xiàn)出了良好的催化性能[10-11].同時，在應(yīng)用過程中人們發(fā)現(xiàn)，天然的脯氨酸并不總能滿足反應(yīng)需求，大部分時候需要通過結(jié)構(gòu)修飾來調(diào)節(jié)催化劑與底物之間的相互作用，進而改善催化效果[10,12].

近十幾年來，手性含Si化合物，特別是手性含Si氨基酸引起了化學家、藥學家們的重點關(guān)注[13].研究發(fā)現(xiàn)，將Si引入氨基酸可有效改善氨基酸的穩(wěn)定性、溶解性、親油性等性質(zhì)[14].此外，由于Si具有空的3d軌道，這就使得Si可以突破主族金屬元素八隅律的限制，從而參與構(gòu)筑高配位的5-和6-配位中間體[14].這些特性使手性含Si氨基酸有可能作為一類新穎的有機催化劑，在不對稱催化中發(fā)揮重要作用.其中，J?rgensen課題組[15]、Hayashi課題組[16]和Bolm課題組[17]等開發(fā)的含Si手性脯氨酸型催化劑在實際應(yīng)用中均展現(xiàn)出了良好的催化效果.這些開創(chuàng)性的工作驗證了將Si引入手性催化劑策略的有效性，也為進一步發(fā)展含Si脯氨酸型催化劑提供了重要的背景支持.

目前，手性含硅氨基酸的常用合成方法主要包括手性助劑法[18-19]和酶拆分法[20]，但是這兩種方法均存在底物適用范圍窄、反應(yīng)成本較高等缺點，因此新型合成策略的開發(fā)勢在必行.而C-H活化作為一種直接高效的化學鍵構(gòu)筑策略自面世以來一直廣受關(guān)注[21-22]，近年來，Zhang課題組利用C-H活化的方法實現(xiàn)了多種功能結(jié)構(gòu)的高效構(gòu)筑[23-26].其中在2016年，Zhang課題組[23]開發(fā)了一種鈀催化的 C(sp3)-H 直接硅烷化反應(yīng)，一步實現(xiàn)了β-硅烷-α-氨基酸衍生物的構(gòu)建，這種簡捷高效、原子經(jīng)濟的方法彌補了手性助劑法和化學酶法的不足，為手性含硅氨基酸的合成提供了新的途徑.

1 催化劑的設(shè)計與合成

當前，有機化學家們對脯氨酸型催化劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究主要集中于對羧基側(cè)鏈及吡咯環(huán)骨架的修飾，期望通過改善側(cè)鏈的空間位阻或與底物的氫鍵作用來獲得更好的催化效果[15-17,27-33]，且衍生研究主要集中在C2、C4和C5位，對C3位的修飾則因合成及衍生方法的匱乏而未能得到充分的研究[9,28,32,34]，如圖1所示.其中：TMS為三甲基硅基；TIPS為三異丙基硅基；TBS為叔丁基二甲基硅基.但是，C3位處于脯氨酸結(jié)構(gòu)中氨基和羧基的β位，理論上其電子及位阻效應(yīng)的改變將對催化劑與底物之間的相互作用產(chǎn)生明顯的影響[9,28,32].基于前述含硅手性氨基酸良好的應(yīng)用前景，從L-脯氨酸出發(fā)，以六甲基二硅烷為硅源，利用文獻[23]開發(fā)的直接 C(sp3)-H 硅化策略為關(guān)鍵步驟制備相應(yīng)的C3-三甲基硅基(SiMe3)取代的手性脯氨酸衍生物中間體，并通過進一步的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化制備新型的C3-SiMe3取代的手性脯氨酸催化劑，以期進一步豐富脯氨酸催化劑的結(jié)構(gòu)類型，并拓展其在不對稱催化領(lǐng)域的應(yīng)用范圍.同時，為了更直觀地理解C3位SiMe3取代基對脯氨酸結(jié)構(gòu)的影響，進行了相應(yīng)的計算機模擬，初步結(jié)果如圖2所示.其中：CatA為(2R, 3R)-3-三甲基硅基脯氨酸；CatB為(2S, 3R)-3-三甲基硅基脯氨酸；key step為關(guān)鍵步；transformation為轉(zhuǎn)化.在C3位引入SiMe3可有效增加脯氨酸C2位附近的空間位阻，這將為實現(xiàn)催化過程良好的立體選擇性控制提供重要的輔助作用，同時也在一定程度上支持了催化劑結(jié)構(gòu)設(shè)計的合理性.

圖1 L-脯氨酸的結(jié)構(gòu)修飾及一些類似物示例

圖2 催化劑結(jié)構(gòu)設(shè)計及模擬

首先，以簡單的L-脯氨酸為起始原料合成了C3-SiMe3取代的脯氨酸衍生物中間體III，具體的合成路線如圖3所示.其中：CbzCl為芐氧?；龋籸t為室溫；DMAP為4-二甲氨基吡啶；EDCI為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；DCM為二氯甲烷；Pd(OAc)2為醋酸鈀；BQ為對苯醌；DMA為二甲胺；Ar為氬氣；yield為收率.首先，利用芐氧羰基(Cbz)保護L-脯氨酸中的氨基得到中間產(chǎn)物I，隨后I與輔助劑8-氨基喹啉反應(yīng)得到(S)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸芐酯II，然后利用文獻[23]開發(fā)的鈀催化酰胺導向的羰基β位C(sp3)-H直接硅烷化反應(yīng)，與六甲基二硅烷反應(yīng)即可得到關(guān)鍵中間體(2R,3R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-1-甲酸芐酯III.隨后，中間體III在Pd/C催化作用下脫除Cbz保護基團得到酰胺中間體IV，在后續(xù)的輔助基8-氨基喹啉脫除過程中發(fā)現(xiàn)，在酸性條件下進行脫除可以使得C2位手性中心的構(gòu)型基本保持，后續(xù)通過結(jié)晶純化即可順利獲得CatA，如圖4(a)所示.當用堿脫酰胺時，C2位手性中心會發(fā)生不同程度的翻轉(zhuǎn)，而C3位構(gòu)型不變.通過條件篩選發(fā)現(xiàn)，在NaOH的乙醇溶液中脫除輔助基時可以使C2位的手性中心完全翻轉(zhuǎn)，獲得CatB，如圖4(b)所示.

圖3 中間體 III 的合成路線

圖4 Cat A和Cat B的合成路線

為了考察CatA、CatB的催化性能，本文嘗試將CatA應(yīng)用于對硝基苯甲醛與丙酮的不對稱aldol反應(yīng)[35]，36 h后可以57%的收率和90.05∶9.5的對映體比率(er)實現(xiàn)目標產(chǎn)物的合成，如圖5(a)所示，其中：toluene為甲苯；x為摩爾分數(shù).將CatB應(yīng)用于亞胺與3-甲基丁醛的不對稱Mannich反應(yīng)[36-37]中，36 h后可以60%的收率和99.5∶0.5的對映體比率實現(xiàn)目標產(chǎn)物的合成，如圖5(b)所示.其中：DMSO為二甲基亞砜；dr表示非對映選擇性.以上結(jié)果初步展示了C3-SiMe3取代的手性脯氨酸催化劑良好的催化性能，有關(guān)該催化劑的進一步應(yīng)用研究及結(jié)構(gòu)開發(fā)正在進行中.

圖5 Cat A和Cat B的應(yīng)用

2 實驗部分

2.1 化合物I的制備

在50 mL茄型瓶中，將L-脯氨酸(20 mmol, 2.30 g)溶于NaOH溶液(12 mL, 2 mol/L)中，0 ℃下向體系中緩慢滴加氯甲酸芐酯(22 mmol, 3.75 g, 3.14 mL).TLC(薄層層析色譜)確定反應(yīng)完成后，向體系中加入10 mL乙酸乙酯，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮除去溶劑后，粗產(chǎn)品利用硅膠柱色譜分離純化即可得化合物I(4.73 g, 產(chǎn)率 95%).

2.2 化合物 II 的制備

在100 mL茄型瓶中，將化合物I(10 mmol, 2.49 g)溶于干燥的二氯甲烷(30 mL)中，隨后向體系中依次加入8-氨基喹啉(10 mmol, 1.44 g)、4-二甲氨基吡啶(3 mmol, 366 mg)，體系冷卻至0 ℃后緩慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(15 mmol, 2.88 g)，室溫下反應(yīng)過夜.TLC確定反應(yīng)完成后，向體系中加入飽和碳酸氫鈉溶液(35 mL), 分離出有機相，水相用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機相無水硫酸鈉干燥后過濾除去固體，減壓濃縮除去溶劑后的粗產(chǎn)品利用硅膠柱色譜分離純化，即可得化合物II(3.38 g, 產(chǎn)率90%).

2.3 化合物 III 的制備

在25 mL茄型瓶中，將化合物II(4 mmol, 1.50 g)溶于8 mL干燥的N-甲基吡咯烷酮中，隨后向體系中依次加入Pd(OAc)2(0.4 mmol, 83.2 mg)、對苯醌(16 mmol, 1.73 g)、六甲基二硅烷(40 mmol, 5.84 g, 7.95 mL)、NaF(4.8 mmol, 201.6 mg)，Ar保護下110 ℃下反應(yīng)24 h.TLC確定反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，加入5 mL水，分離出有機相，水相用乙醚(3×5 mL)萃取，合并有機相并用飽和碳酸鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮除去有機相后，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜分離純化即可得到化合物III(1.54 g, 產(chǎn)率86%).

2.4 化合物IV的制備

100 mL茄型瓶中將化合物III(3.3 mmol, 1.48 g)溶于30 mL甲醇中，向體系中加入Pd/C(質(zhì)量分數(shù)w(Pd)=5%, 150 mg)，室溫條件H2氛圍下反應(yīng)過夜.TLC確定反應(yīng)完成后，硅藻土過濾、減壓濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜分離即可得化合物IV(816.4 mg, 產(chǎn)率79%).

2.5 Cat A的制備

15 mL干燥帶磁子的反應(yīng)管中將化合物IV(0.2 mmol, 62.6 mg)溶于2 mL濃鹽酸中，100 ℃、Ar保護下反應(yīng)48 h.TLC確定反應(yīng)完成后減壓濃縮，隨后向體系中加入水，并用少量1 mol/L NaOH溶液調(diào)節(jié)體系PH至中性，水相用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機相依次用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜分離純化，產(chǎn)物重結(jié)晶后即可得CatA(31.1 mg, 產(chǎn)率83%).

CatA(2R, 3R)-3-(trimethylsilyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid

白色固體.1H NMR(400 MHz, D2O)δ4.3(d,J=8.8 Hz, 1H), 3.7-3.6(m, 1H), 3.3-3.1(m, 1H), 2.3-2.1(m, 1H), 1.9-1.8(m, 1H), 1.8-1.6(m, 1H), 0.3-0.1(m, 2H), 0.1(s, 7H)；13C NMR(100 MHz, D2O)δ176.3, 66.5, 48.9, 33.4, 28.8,-0.6.HRMS: calculated for C8H17NO2Si[M+H+]:188.110 7; found: 188.110 5.

其中：s為單重峰; d為雙重峰; m為多重峰;J為自旋耦合的量度稱為自旋的耦合常數(shù);δ為化學位移.

2.6 Cat B的制備

15 mL干燥帶磁子的反應(yīng)管中將化合物IV(0.2 mmol, 62.6 mg)，NaOH(4 mmol, 160 mg)溶于2 mL的無水乙醇中，100 ℃、Ar保護下反應(yīng) 24 h.TLC確定反應(yīng)完成后減壓濃縮，隨后向體系中加水稀釋，二氯甲烷(3×5 mL)萃取，分離出有機相，水相用適量氫離子交換樹脂調(diào)節(jié)PH至中性，隨后水相用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機相無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑，粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜分離純化即可得CatB(28.1 mg, 產(chǎn)率75%).

CatB:(2S, 3R)-3-(trimethylsilyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid

白色固體.1H NMR(400 MHz, D2O)δ3.7(d,J=11.1 Hz, 1H), 3.4-3.3(m, 1H), 3.3-3.2(m, 1H), 2.3-2.2(m, 1H), 1.9-1.7(m, 1H), 1.5-1.4(m, 1H), 0.1(s, 9H)；13C NMR(100 MHz, D2O)δ174.8, 64.8, 46.1, 30.6, 27.9,-3.9.HRMS: calculated for C8H17NO2Si[M+H+]:188.110 7; found: 188.110 8.

3 結(jié)語

本文以L-脯氨酸為起始原料，利用Pd催化直接C(sp3)-H硅烷化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，設(shè)計合成了兩種新型的C3-SiMe3取代的脯氨酸催化劑，并用核磁共振波譜、高分辨質(zhì)譜對其進行結(jié)構(gòu)表征，其催化性能也分別通過對硝基苯甲醛和丙酮的分子間aldol反應(yīng)、亞胺與β-甲基丁醛的分子間Mannich反應(yīng)得到了成功驗證.通過這種直接C-H鍵活化的方式在脯氨酸結(jié)構(gòu)中引入硅基取代基豐富了脯氨酸結(jié)構(gòu)的衍生手段，同時也為開發(fā)新型的含硅有機小分子催化劑提供了新的途徑.