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        膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因蛋白-1在管腔型乳腺癌組織中表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系

        2021-10-12 02:40:08劉磊楊長(zhǎng)俊
        安徽醫(yī)藥 2021年10期

        劉磊,楊長(zhǎng)俊

        乳腺癌是威脅女性生命健康的常見惡性腫瘤,臨床上一般根據(jù)雌激素受體(estorgen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)表達(dá)情況對(duì)乳腺癌進(jìn)行分類,包括管腔(Luminal)型、HER-2過表達(dá)型及基底樣(Basal-like)型。其中Luminal型又可分為L(zhǎng)uminal A型和Luminal B型,預(yù)后相對(duì)較好,但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)仍然存在。Hedgehog信號(hào)通路可參與胚胎生長(zhǎng)分化、器官形成、組織修復(fù)等生理過程,并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因蛋白-1(glioma oncogene protein 1,Gli1)是作為Hedgehog信號(hào)通路中的下游轉(zhuǎn)錄因子,能反映Hedgehog信號(hào)通路活化狀態(tài)及靶基因轉(zhuǎn)錄情況。國(guó)外有研究顯示,Gli1陽(yáng)性表達(dá)與Luminal A型乳腺癌病人的臨床預(yù)后較差有關(guān),但國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)研究報(bào)道。鑒于此,本研究旨在分析Gli1蛋白在Luminal型乳腺癌組織中表達(dá)情況及其與預(yù)后的關(guān)系,現(xiàn)報(bào)告如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取信陽(yáng)市中心醫(yī)院2012年7月至2014年7月收治的68例Luminal型乳腺癌病人臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)原發(fā)性乳腺癌;(2)術(shù)后病理檢查為L(zhǎng)uminal型乳腺癌;(3)術(shù)前未采取任何治療;(4)無卵巢癌或乳腺癌史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;(2)男性乳腺癌;(3)隨訪資料不完整者。入組病人年齡范圍23~84歲,年齡(57.21±10.38)歲,Luminal A型28例,Luminal B型40例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

        1.2 主要試劑

        鼠抗人Gli1單克隆抗體購(gòu)自上海群己生物科技有限公司;SP免疫組化試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司;DAB顯色試劑盒購(gòu)自丹麥Dako公司。

        1.3 免疫組化及判定方法

        采用免疫組化SP法檢測(cè)Gli1蛋白表達(dá)情況。根據(jù)SP試劑盒說明書步驟進(jìn)行操作。結(jié)果判定:采用半定量法評(píng)估陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)及染色強(qiáng)度,陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≤25%記1分,25%~50%記2分,51%~75%記3分,≥75%為4分;無染色記作0分,染色強(qiáng)記作3分。免疫反應(yīng)評(píng)分(immunoreactivity score,IRS)=陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)評(píng)分×染色強(qiáng)度評(píng)分。IRS評(píng)分為0~6分記為Gli1蛋白低表達(dá),IRS評(píng)分>6分記為Gli1蛋白高表達(dá)。

        PR、ER、HER-2檢測(cè)方法及陽(yáng)性判定方法同文獻(xiàn)。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,采用GraphPad Prism 6軟件進(jìn)行圖片制作。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用例(%)表示,組間比較行

        χ

        檢驗(yàn)或校正

        χ

        檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan Merier分析,組間比較采用Log-rank檢驗(yàn);采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析病人預(yù)后相關(guān)影響因素,變量篩選采用條件向前法,選入

        P

        ≤0.05,剔除

        P

        >0.10變量,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,均為雙側(cè)檢驗(yàn)。

        2 結(jié)果

        2.1 Gli1蛋白在乳腺癌組織及癌旁組織中表達(dá)情況分析

        Gli1蛋白主要表達(dá)于細(xì)胞核和細(xì)胞漿中,以細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)染成黃棕色或黃褐色均勻顆粒狀為陽(yáng)性。乳腺癌組織Gli1高表達(dá)率45.59%(31/68)高于癌旁組織Gli1高表達(dá)率13.33%(4/30),

        χ

        值=9.433,

        P

        =0.002,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2.2 Gli1蛋白與Luminal型乳腺癌病理特征關(guān)系

        Gli1蛋白高表達(dá)與Luminal型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(

        P

        <0.05),見表1。

        表1 Gli1蛋白與Luminal型乳腺癌病理特征關(guān)系

        2.3 Gli1表達(dá)與Luminal型乳腺癌預(yù)后關(guān)系

        所有病例均獲得隨訪,隨訪截止時(shí)間為2018年7月,隨訪時(shí)間范圍為6~60個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月;Gli1高表達(dá)5年復(fù)發(fā)人數(shù)為10人,無復(fù)發(fā)生存率為67.74%(21/31),Gli1低表達(dá)5年復(fù)發(fā)人數(shù)為4人,無復(fù)發(fā)生存率為89.19%(33/37),組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        <0.05),見圖1。

        圖1 膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因蛋白-1(Gli1)表達(dá)情況與Luminal型乳腺癌無復(fù)發(fā)生存分析

        2.4 影響Luminal型乳腺癌預(yù)后的COX回歸分析

        經(jīng)COX單因素和多因素分析顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Gli1高表達(dá)是影響Luminal型乳腺癌無復(fù)發(fā)生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(

        P

        <0.05),見表2。

        表2 影響Luminal型乳腺癌預(yù)后的COX回歸分析

        3 討論

        乳腺癌發(fā)病原因復(fù)雜,可能與環(huán)境因素、遺傳因素、雌激素長(zhǎng)期刺激等有關(guān),發(fā)病機(jī)制尚未明確。有研究顯示,Hedgehog信號(hào)通路活化可能是引起乳腺癌發(fā)生的機(jī)制之一,在乳腺癌組織中發(fā)現(xiàn)Hedgehog信號(hào)通路相關(guān)分子的異常表達(dá)。Hedge-hog信號(hào)通路在胚胎細(xì)胞生長(zhǎng)分化過程中起到調(diào)控作用,當(dāng)該通路失活時(shí),相關(guān)蛋白異常表達(dá),從而引起腫瘤發(fā)生發(fā)展。Hedgehog信號(hào)通路主要包括Hh信號(hào)分子、信號(hào)分子受體Patched1(Ptc1)、GPCR類膜蛋白Smoothened(Smo)及轉(zhuǎn)錄因子Gli,Hedgehog蛋白通過與Ptc1結(jié)合,釋放Smo蛋白,抑制Gli蛋白水解,未水解的Gli蛋白進(jìn)入細(xì)胞核,促進(jìn)原癌基因、細(xì)胞周期蛋白等靶基因轉(zhuǎn)錄,同時(shí)Gli蛋白還可進(jìn)一步促進(jìn)Hedgehog蛋白轉(zhuǎn)錄,具有正反饋調(diào)節(jié)作用,不斷激活Hedgehog信號(hào)通路,使腫瘤惡化。由此可見,Gli蛋白是Hedgehog信號(hào)通路中直接作用于靶基因,反應(yīng)Hedgehog信號(hào)通路活化情況的關(guān)鍵蛋白。

        Neelakantan等研究發(fā)現(xiàn),在人類乳腺癌中,上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與激活的Hedgehog信號(hào)通路密切相關(guān),且Gli抑制劑能對(duì)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的Gli激活起作用,引起腫瘤發(fā)生。孟尚文、鄭建云研究顯示,Gli1蛋白陽(yáng)性表達(dá)是影響乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)。但目前關(guān)于Gli1蛋白表達(dá)與Luminal型乳腺癌關(guān)系研究較少,本研究結(jié)果顯示,Luminal型乳腺癌組織中,Gli1蛋白高表達(dá)率明顯高于癌旁組織,且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者Gli1蛋白高表達(dá)率明顯較高。對(duì)Gli1蛋白表達(dá)與Luminal型乳腺癌病人預(yù)后情況分析發(fā)現(xiàn),Gli1蛋白高表達(dá)者5年無復(fù)發(fā)生存率明顯低于Gli1蛋白低表達(dá)者,并且是影響Luminal型乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示Gli1蛋白高表達(dá)預(yù)示著Luminal型乳腺癌早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

        Gli1誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的機(jī)制可能如下:(1)Gli1可直接誘導(dǎo)Bcl-2表達(dá),抑制癌細(xì)胞凋亡;(2)Gli1可促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白表達(dá),調(diào)控細(xì)胞周期,促進(jìn)癌細(xì)胞增殖;(3)Gli1可直接促進(jìn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)生,增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲能力。丁斌等研究發(fā)現(xiàn)環(huán)杷明作為Hedgehog信號(hào)通路抑制劑,處理人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231后,Gli1蛋白和Bcl-2蛋白表達(dá)量明顯降低,癌細(xì)胞增殖受到抑制,凋亡率升高,認(rèn)為Gli1可能成為乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。Oladapo等采用不同Gli拮抗劑處理乳腺癌細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Gli拮抗劑均顯著下調(diào)了細(xì)胞周期素Cyclin D、Cyclin E等細(xì)胞周期相關(guān)蛋白,降低了癌細(xì)胞生長(zhǎng)速度,認(rèn)為Gli1的激活在促進(jìn)細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)、腫瘤生長(zhǎng)中起到重要作用,而Gli1拮抗劑可將此過程逆轉(zhuǎn)。

        綜上所述,Luminal型乳腺癌組織中Gli1表達(dá)上調(diào),高表達(dá)Gli1與Luminal型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),且是Luminal型乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)預(yù)后具有一定評(píng)估價(jià)值,同時(shí)也可成為臨床治療乳腺癌的潛在靶點(diǎn)。

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