尹毓瑤，張新鑫，潘一龍，李曉東

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）指的是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊糜爛或破裂引起的血栓形成伴急性心肌缺血的一種臨床綜合征。糖尿病（diabetes mellius，DM）合并ACS病人比無糖尿病病人的全因死亡率、非致死性心血管事件和出血事件發(fā)生率高。因此針對(duì)這一特殊人群進(jìn)行研究很有必要。血小板的活化在ACS伴DM病人病程的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。在臨床工作中，PY受體抑制劑已經(jīng)成為治療ACS伴DM病人的一線用藥。替格瑞洛和氯吡格雷是臨床常用的PY受體抑制劑，二者作用機(jī)制存在差異。氯吡格雷通過不可逆性的阻斷PY受體發(fā)揮抗血小板作用，通過ADP抑制血小板活化，從而限制ADP介導(dǎo)的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa向活化形式的轉(zhuǎn)化。而替格瑞洛對(duì)受體直接發(fā)揮可逆的和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。使用氯吡格雷的病人約30%出現(xiàn)氯吡格雷抵抗影響其療效，而替格瑞洛個(gè)體差異較小。替格瑞洛和氯吡格雷治療ACS伴DM病人的研究較多但結(jié)果有爭(zhēng)議。既往的研究并未根據(jù)隨訪時(shí)間對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，可能納入差異較大的研究進(jìn)行比較從而影響分析的結(jié)果。本研究使用Meta方法評(píng)價(jià)替格瑞洛和氯吡格雷在ACS合并糖尿病病人不同隨訪時(shí)間的療效和安全性，期望為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索范圍為從建庫至2020年4月30日；文獻(xiàn)檢索沒有語言、地區(qū)的限制。英文檢索主題詞包括“diabetes mellitus”“clopidogrel”“ticagrelor”“acute coronary syndrome”等；中文檢索主題詞包括“糖尿病”“氯吡格雷”“替格瑞洛”及“急性冠脈綜合征”等。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象為ACS合并DM病人；（3）觀察組使用常規(guī)/負(fù)荷劑量的替格瑞洛治療，對(duì)照組使用常規(guī)/負(fù)荷劑量氯吡格雷治療；（4）對(duì)于同一組人群的多次報(bào)道，納入隨訪時(shí)間最長的研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（2）無法提取數(shù)據(jù)和不能獲取全文的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）病例報(bào)道、綜述、會(huì)議記錄、專家述評(píng)等非RCT型文章。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩個(gè)評(píng)論者獨(dú)立的根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)。分歧可以通過討論或由其他成員參與解決。通過閱讀標(biāo)題和摘要初步篩選，閱讀全文再次篩選，最終確定納入研究的文獻(xiàn)。所提取的數(shù)據(jù)主要包括文獻(xiàn)的基本情況、病例的基線資料、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用改良Jadad量表對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)（2分），不清楚（1分），不恰當(dāng)（0分）。（2）隨機(jī)化隱藏：恰當(dāng)（2分），不清楚（1分），不恰當(dāng)或未使用（0分）。（3）盲法：恰當(dāng)（2分），不清楚（1分），不恰當(dāng)（0分）。（4）撤出和退出：描述了撤出或退出的數(shù)目和理由（1分），未描述撤出或退出的數(shù)目和理由（0分）?？偡?～3分認(rèn)為是低質(zhì)量文章，4～7分認(rèn)為是高質(zhì)量文章。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基線特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

數(shù)據(jù)庫中初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)，通過篩選最終納入21個(gè)研究，篩選流程見圖1。本研究共納入3 155例病人，其中1 582例病人接受替格瑞洛治療，1 573例病人接受氯吡格雷治療。納入文獻(xiàn)的基線特征與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基線特征和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率比較共 納 入18項(xiàng) 研 究。隨 訪 時(shí) 間＜6個(gè) 月：9篇；≥6個(gè) 月：10篇。各亞組內(nèi)研究之間有良好的同質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：各觀察組的MACE發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，結(jié)果均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。結(jié)果見圖2。

圖2 主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率（%）的森林圖

2.2.2 全因死亡率比較共納入6項(xiàng)研究。隨訪時(shí)間＜6個(gè)月：5篇；≥6個(gè)月：5篇。各亞組內(nèi)研究間有較好的同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示隨訪時(shí)間＜6個(gè)月時(shí)，觀察組和對(duì)照組的全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

=0.74）。隨訪時(shí)間≥6個(gè)月時(shí)，觀察組的全因死亡率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

RR

=0.55，95%

CI

為0.34～0.91，

P

=0.02）。見圖3。

圖3 全因死亡率（%）的森林圖

2.2.3 左心室舒張末期內(nèi)徑比較共納入4項(xiàng)研究。隨訪時(shí)間＜6個(gè)月：3篇；≥6個(gè)月：4篇。各亞組內(nèi)研究間同質(zhì)性好，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：隨訪時(shí)間＜6個(gè)月時(shí)，觀察組的左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）高于對(duì)照組（

MD

=3.13，95%

CI

=1.38～4.88，

P

=0.000 4）。隨訪時(shí)間≥6個(gè)月時(shí)，觀察組的LVEDD低于對(duì)照組（

MD

=-4.19，95%

CI

=-5.36～-3.02，

P

＜0.000 1），均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見圖4。

圖4 左室舒張末期內(nèi)徑數(shù)值的森林圖

2.2.4 左心室射血分?jǐn)?shù)（%）比較共納入6項(xiàng)研究，隨訪時(shí)間＜6個(gè)月：5篇；≥6個(gè)月：5篇。各研究間異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：各觀察組的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）均顯著高于對(duì)照組，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。結(jié)果見圖5。

圖5 左室射血分?jǐn)?shù)（%）的森林圖

2.2.5 出血事件發(fā)生率（%）比較納入13項(xiàng)研究。隨 訪 時(shí) 間＜6個(gè) 月：6篇；6～12個(gè) 月：6篇；≥12個(gè)月：5篇。文獻(xiàn)異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：觀察組與對(duì)照組的出血事件發(fā)生率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見圖6。

圖6 出血事件發(fā)生率（%）的森林圖

2.2.6 呼吸困難發(fā)生率（%）比較納入了8項(xiàng)研究，隨訪時(shí)間＜6個(gè)月：4篇；≥6個(gè)月：7篇。各研究間有較好的同質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型行Meta分析，結(jié)果示：各觀察組的病人呼吸困難發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。結(jié)果見圖7。

圖7 呼吸困難發(fā)生率（%）的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚的評(píng)估

需對(duì)納入文獻(xiàn)超過10篇的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。需評(píng)估的結(jié)局指標(biāo)包括：MACE發(fā)生率；出血事件發(fā)生率。使用倒漏斗圖結(jié)合埃格爾（

Egger

）檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。漏斗圖結(jié)果見圖8，圖9，

Egger

分析顯示截距線皆橫跨過0點(diǎn)（

P

＞0.1，

P

＞0.1）。綜上，MACE發(fā)生率及出血事件發(fā)生率不存在明顯發(fā)表偏倚，結(jié)果較可靠。

圖8 主要心血管不良事件發(fā)生率的倒漏斗圖

圖9 出血事件發(fā)生率的倒漏斗圖

3 討論

在既往的研究中，并未根據(jù)隨訪時(shí)間對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析。但各個(gè)研究隨訪時(shí)間之間有較大差異，且隨訪時(shí)間對(duì)結(jié)局指標(biāo)有較大影響，導(dǎo)致了同一結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)差異較大，對(duì)結(jié)果可信度產(chǎn)生一定影響。本研究經(jīng)過隨訪時(shí)間不同分組后，得出了不一樣的結(jié)論。

我們從兩方面討論本次Meta分析的結(jié)果：在療效方面，我們發(fā)現(xiàn)觀察組的MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組。且與隨訪時(shí)間的長短無關(guān)。但全因死亡率和LVEDD根據(jù)隨訪時(shí)間不同有不同結(jié)果。當(dāng)隨訪時(shí)間短（＜6個(gè)月）時(shí)，觀察組與對(duì)照組的全因死亡率無明顯差別，觀察組的LVEDD高于對(duì)照組。當(dāng)隨訪時(shí)間較長（≥6個(gè)月）時(shí)，觀察組跟對(duì)照組相比有更低的全因死亡率和LVEDD（

P

＜0.05）。在隨訪時(shí)間較短時(shí)，我們可能未能觀察到復(fù)發(fā)、死亡等結(jié)局事件。同一研究的全因死亡率數(shù)據(jù)在隨訪時(shí)間不同時(shí)也并不相同。所以短時(shí)間全因死亡率無差別的觀察組和對(duì)照組在隨訪時(shí)間延長后出現(xiàn)了差別。且在隨訪時(shí)間短時(shí)，我們也未能觀察到治療的長期效果，比如與常規(guī)藥物結(jié)合治療后的抗心室重構(gòu)效果等。所以看到了隨訪時(shí)間逐漸增加時(shí)LVEDD值較低的組由氯吡格雷組變成了替格瑞洛組。觀察組相比對(duì)照組在長時(shí)間隨訪后有更低的全因死亡率和LVEDD。綜上我們可以認(rèn)為替格瑞洛組比氯吡格雷有更好的療效。在安全性方面：我們發(fā)現(xiàn)觀察組的呼吸困難發(fā)生率高于對(duì)照組，且與隨訪時(shí)間的長短無關(guān)。在3個(gè)不同隨訪時(shí)間中，觀察組與對(duì)照組的出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)隨訪時(shí)間≥12個(gè)月時(shí)，此時(shí)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但

P

值較小（

P

=0.06），可能由于樣本量小未達(dá)到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可提示觀察組和對(duì)照組的出血事件發(fā)生率可能存在較大的差別。結(jié)合呼吸困難和出血發(fā)生率的結(jié)果，我們可以認(rèn)為替格瑞洛組安全性比氯吡格雷組差。

出血和呼吸困難是使用替格瑞洛常見的不良反應(yīng)，但相應(yīng)的研究為上述問題提供了解決方案。PB2452（替格瑞洛逆轉(zhuǎn)劑）的出現(xiàn)為解決替格瑞洛導(dǎo)致的出血問題提供了新思路。目前動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)和臨床I階段實(shí)驗(yàn)的趨勢(shì)表明了逆轉(zhuǎn)的可行性，但需進(jìn)一步在人群中評(píng)估。關(guān)于替格瑞洛引起呼吸困難的機(jī)制尚不明確，在存在呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病時(shí)，選擇替格瑞洛需慎重。目前已有部分臨床試驗(yàn)和病例報(bào)告結(jié)果提示咖啡因和氨茶堿可能緩解替格瑞洛導(dǎo)致的呼吸困難。但相關(guān)研究仍較少，需進(jìn)一步研究以確證療效。

本研究存在一定的局限性：本次評(píng)估中的納入的研究大多來自單一機(jī)構(gòu)，且部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，容易受到選擇偏倚的影響。大部分研究樣本量也很小。入選的病人總數(shù)不等，其中23.8%的研究病人總數(shù)少于100人。通過增加更大和更嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，研究結(jié)果的可信度將得到加強(qiáng)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示在ACS合并糖尿病病人中，替格瑞洛相比于氯吡格雷有較好的療效，但安全性較差。不同的隨訪時(shí)間下，全因死亡率、LVEDD的結(jié)果不同。長隨訪時(shí)間觀測(cè)到的不同的結(jié)局事件和治療長期效果相比于短期隨訪更有說服力。進(jìn)一步還可對(duì)糖尿病伴ACS的不同類型人群中進(jìn)行研究。不同類型的ACS在臨床上治療方案不同，有些ACS病人臨床上需行PCI或溶栓術(shù)，這可能加大了出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也可能影響隨訪時(shí)間內(nèi)全因死亡率等指標(biāo)。隨著臨床醫(yī)生對(duì)疾病研究越來越深入、病人的長期生存率越來越高，ACS合并糖尿病病人的長期預(yù)后也是我們用藥治療上應(yīng)該重點(diǎn)考慮的范圍。本研究可為臨床診治提供一定依據(jù)，仍需要疾病分型更細(xì)、隨訪時(shí)間更長的大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步挖掘，以期獲得到更“個(gè)體化”、更能長期獲益的治療方案。