張利芳，郭泰，劉改珍，蘆芳

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌的基礎性化療藥物，然而隨著用藥劑量的累積，化療相關心血管并發(fā)癥日益凸顯，主要表現(xiàn)為進行性心功能障礙，部分病人后期可出現(xiàn)嚴重臨床心力衰竭或死亡，致使乳腺癌病人晚期總體生存率降低，因此強調早期發(fā)現(xiàn)化療病人心功能障礙并給予及時、有效的治療是非常必要的。二尖瓣環(huán)位移自動追蹤技術（tracking of mitral annular displacement technology，TMAD）通過追蹤二尖瓣環(huán)的縱向位移來評估左心室收縮功能，是以斑點追蹤技術為基礎來評價左心室收縮功能的新方法。本研究以乳腺癌病人化療前各超聲參數(shù)為基線，應用TMAD技術監(jiān)測乳腺癌病人化療各周期后左室收縮功能的變化，并探討TMAD技術在評估乳腺癌病人早期化療相關心功能障礙的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年10月至2019年12月于山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院乳腺外科首次診斷為乳腺癌的女性病人50例，年齡（52.78±10.08）歲，體表面積（1.69±0.13）m。所有病人均接受至少4個周期EC（表柔比星每周期100 mg/m+環(huán)磷酰胺每周期1 000 mg/m）方案治療，21 d為一治療周期。排除標準：（1）LVEF＜50%；（2）高血壓病、糖尿??；（3）瓣膜性心臟病、缺血性心肌病、原發(fā)性心肌病、先心病等心臟疾?。唬?）嚴重心律不齊；（5）肝、腎等影響心臟功能的疾?。唬?）圖像清晰度差影響圖像分析者。本研究經山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院倫理委員會批準［批件號（2019）YX第（257）號］；所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

使用PHILIPS EPIQ7C彩色超聲診斷儀，配有心臟超聲檢查專用S5-1探頭（探頭頻率1～5 MHz）及Qlab分析軟件。

按檢查順序對病人進行編號，分別于化療前、化療2及4周期完成后3 d內行超聲心動圖檢查。囑病人左側臥位，并連接心電圖，病人平靜呼吸，減少圖像干擾，調節(jié)增益至最佳圖像。首先進行常規(guī)超聲心動圖檢查，采用雙平面Simpson法測量病人左心室射血分數(shù)（LVEF）；然后存儲連續(xù)至少4個心動周期動態(tài)圖像（包括標準心尖四腔心、三腔心及兩腔心切面），并清楚顯示左室心內膜及二尖瓣環(huán)位置，最后用Qlab軟件進行圖像分析。首先選擇標準心尖四腔心切面，將取樣點分別放置于二尖瓣瓣環(huán)處及心尖處，系統(tǒng)自動繪制出感興趣區(qū)，手動調整感興趣區(qū)寬度與室壁厚度一致，軟件進行自動分析得出四腔心左室縱向應變，心尖三腔心及兩腔心切面操作步驟同上，最后計算得出左室整體縱向應變（LVGLS）；然后再選擇標準心尖四腔心切面，將取樣點分別放置于二尖瓣環(huán)兩側及左室心尖處，軟件自動獲得各位點收縮期峰值位移（Ds）、瓣環(huán)連線中點最大位移（Mid）、Mid與左心室舒張期末最大縱徑比值（Mid%），心尖兩腔心切面操作步驟同上，最后計算得出Ds均值、Mid均值及Mid%均值。以上測值均測量3次以上取平均值。

1.3 重復性檢驗

分別按病人編號隨機抽取15名病人化療前、化療2及4周期后圖像，14 d后由同一觀察者及另一名觀察者分別對上述圖像進行重新分析，計算觀察者內及觀察者間LVGLS和Mid%均值的組內相關系數(shù)（ICC）。

2 結果

2.1 化療前后心電圖結果比較

與化療前相比，化療4周期后15例心電圖出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為ST-T異常、T波改變、心律不齊、Q-T間期延長及Ⅰ度房室傳導阻滯，其中個別病人表現(xiàn)為多種心電圖異常同時存在。

2.2 化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)的比較

與化療前比較，化療4周期后LVEDV、LVESV均增加，LVEF降低（

P

＜0.05）。見表1。

表1 各化療周期常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較（n=50）/±s

2.3 化療前后LVGLS與TMAD參數(shù)的比較

三組比較，LVGLS比較差異有統(tǒng)計學意義（

F

=224.002，

P

＜0.001），化療2、4周期后LVGLS均低于化療前（均

P

＜0.05）。三組比較，Ds均值、Mid均值及Mid%均值總體差異有統(tǒng)計學意義（

F

=167.184、117.114、315.377，

P

＜0.001），化療2、4周期后均較化療前明顯減低（均

P

＜0.05）。見表2。

表2 各化療周期LVGLS、Ds均值、Mid均值及Mid%均值比較（n=50）/±s

2.4 TMAD參數(shù)與LVEF及LVGLS的相關性

化療前后分別將TMAD參數(shù)（Ds均值、Mid均值、Mid%均值）與LVEF及LVGLS行相關性分析，結果顯示化療前、2、4周期后病人Mid%與LVEF呈弱相關（

r

=0.452，0.505，0.435，

P

＜0.05），與LVGLS呈強相關（

r

=0.815，0.802，0.857，

P

＜0.05），其余TMAD參數(shù)與LVEF及LVGLS未呈明顯相關性。

2.5 各超聲參數(shù)預測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷效能

化療4周期后LVEF、LVGLS及Mid%均值預測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的ROC曲線下面積分別為0.862，0.962，0.912，LVEF截點值為62.66，靈敏度為79.1%，特異度為85.7%；LVGLS截點值為-16.40，靈敏度為81.4%，特異度為100%；Mid%均值截點值為12.71，靈敏度為74.4%，特異度為100%。見圖1。

圖1 蒽環(huán)類藥物心臟毒性的ROC曲線圖

2.6 重復性檢驗

LVGLS和Mid%均值的觀察者內ICC值分別為0.885、0.912，觀察者間ICC值分別0.841、0.900。LVGLS的觀察者內和觀察者間的一致性界限分別為-3.03～3.36、-4.51～4.80，Mid%的觀察者內和觀察者間的一致性界限分別為-1.76～2.16、-2.48～2.81。

2.7 LVEF、LVGLS及Mid%均值與蒽環(huán)類藥物的劑量相關性

LVEF、LVGLS及Mid%均值與藥物劑量均呈負相關（

r

=-0.398，-0.876，-0.906，

P

＜0.05）。

3 討論

蒽環(huán)類藥物引起的心功能障礙是化療治療過程中出現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥，使得病人的生活質量和生存率降低，現(xiàn)已引起人們的廣泛關注。Liu等的研究表明在化療過程中左室心肌功能障礙的早期征象可以表現(xiàn)為二尖瓣反流的出現(xiàn)或反流量增加。在本研究中，化療前病人均無二尖瓣反流，10.0%（4例）有三尖瓣反流；化療4周期后，7.5%（3例）病人出現(xiàn)二尖瓣關閉不全，17.5%（7例）病人存在三尖瓣關閉不全，且三尖瓣反流量較前略有增加，分析原因筆者認為這可能是因為病人在化療過程中心臟會出現(xiàn)心室重構或心臟瓣膜硬化，使得心臟瓣膜閉合不嚴。因此化療病人新發(fā)現(xiàn)瓣膜反流或者是原有的瓣膜反流量增加有可能提示心臟出現(xiàn)早期的心功能損害，這與既往研究結果一致。但在臨床應用過程中超聲儀器對瓣膜反流量的估測誤差較大，因此其不能作為反映心室功能受損的一項敏感指標。Xin等關于犬心臟毒性的研究結果顯示化療藥物可能會導致心電圖出現(xiàn)傳導異常。本研究與前人研究結果基本一致，結果表明化療4周期后有15例出現(xiàn)心電圖異常，主要表現(xiàn)有ST-T異常、T波改變、心律不齊、Q-T間期延長及Ⅰ度房室傳導阻滯，其中個別病人表現(xiàn)為多種心電圖異常同時存在。蒽環(huán)類藥物心臟毒性的心電圖改變有可能提示早期的心肌損害，分析其原因筆者認為這可能與其致病機制有關，自由基的形成和氧化應激等可導致心肌細胞空泡化及壞死，影響心電傳導功能。但本研究中心電圖異常類型出現(xiàn)最多的是ST-T異常和T波改變，其表現(xiàn)缺乏特異性，不適于臨床進行心肌功能障礙的診斷。

目前，常用來評估病人左室整體功能變化的指標是LVEF，2014年美國超聲心動圖學會（ASE）專家共識將化療相關心功能不全定義為：與治療前相比，LVEF下降幅度＞10%。既往研究表明在病人化療藥物治療結束后LVEF可出現(xiàn)或不出現(xiàn)降低，分析其原因筆者認為，雙平面Simpson法測量LVEF易受左室心內膜清晰程度及心臟負荷變化等的影響，而乳腺癌病人手術后瘢痕會降低圖像清晰度，導致病人測量誤差更大，不易早期對比發(fā)現(xiàn)左心室心肌損害。LVGLS是應用二維斑點成像技術追蹤左室心肌縱向運動，其不受角度依賴性且重復性較好，多項研究均表明LVGLS是評估化療早期心臟功能變化的敏感指標，但該技術對圖像分析要求更高，而且操作所需檢查時間更長，不能滿足臨床需求。

左心室整體收縮功能有70%來源于左心室的縱向收縮，二尖瓣環(huán)位移可以反映左室心內膜下和心外膜下心肌纖維的縱向運動變化。TMAD技術是使用半自動法追蹤二尖瓣環(huán)相對于心尖部的縱向運動，通過測量二瓣環(huán)位移參數(shù)評估左心室整體收縮功能，只需確定三點位置（二尖瓣前葉根部、二尖瓣后葉根部、心尖處）即可進行自動追蹤，該技術操作簡便，用時少，對圖像質量要求不高，且不受病人心率、身高、年齡或體表面積的影響，是反映左室整體收縮功能的可靠方法。但TMAD技術對于存在左室壁肥厚、二尖瓣環(huán)鈣化及嚴重心律失常的病人并不適用，這些因素會影響分析結果的準確性。既往多項研究表明TMAD技術在擴張型心肌病、缺血性心肌病及淀粉樣心肌病病人的左室收縮功能評估方面均有良好應用，TMAD所測超聲參數(shù)與心臟核磁所測左室心功能指標有良好的相關性，該技術測量結果可靠性強。但是TMAD技術在化療藥物對心臟功能影響評估方面的研究迄今報道仍較少。

本研究利用TMAD技術評價蒽環(huán)類藥物對乳腺癌病人左室整體收縮功能的影響。研究結果表明，在化療2周期后，TMAD參數(shù)（Ds均值、Mid均值、Mid%均值）均下降且差異有統(tǒng)計學意義，而此時二維超聲測量LVEF并未發(fā)現(xiàn)明顯變化。說明TMAD技術比常規(guī)超聲更早期發(fā)現(xiàn)左心室收縮功能受損，且結果說明病人在化療過程中左室室壁運動呈彌漫性減弱?；煾髦芷诓∪薚MAD參數(shù)與LVEF及LVGLS行相關性分析，結果表明Mid%與LVGLS相關性好，呈強相關（

r

=0.815，0.802，0.857，

P

＜0.05），Mid%與LVEF相關性稍差，呈弱相關（

r

=0.452，0.505，0.435，

P

＜0.05）。這與Chiu等的研究結果基本一致，說明TMAD技術與LVGLS高度相關，由于其操作簡便易行、測量所需時間少、對圖像質量要求不高，對于臨床評估化療病人心血管風險方面占有一定優(yōu)勢。本研究結果顯示，Mid%均值評價蒽環(huán)類藥物對乳腺癌病人化療后左室功能不全截點值為12.71，靈敏度為74.4%，特異度為100%；且其觀察者內和觀察者間的組內相關系數(shù)（ICC）分別為0.912和0.900，以上說明Mid%均值在判斷左心室收縮功能受損方面較敏感且測量重復性好，是監(jiān)測化療后病人左室收縮功能變化較敏感和可靠的指標。本研究中各超聲參數(shù)與藥物累積劑量行相關性比較后發(fā)現(xiàn)LVEF、Mid%均值及LVGLS與藥物劑量均呈負相關，這進一步驗證了既往研究的結果，說明隨著蒽環(huán)類藥物用藥劑量的增加，左心功能逐漸降低。

本研究的局限性：（1）樣本量較小，結果尚需大樣本研究進一步證實；（2）本研究因未收集到化療過程中病人血清學指標，TMAD參數(shù)與其關系有待進一步研究；（3）化療藥物對病人遠期心臟功能的影響沒有得到很好的追蹤隨訪。

4 結論

綜上所述，TMAD技術可早期識別化療病人左心室收縮功能障礙。Mid%均值測量簡便易行且重復性好，可作為評價左心室收縮功能受損的較敏感參數(shù)，值得臨床推廣。