原悅，甄莉

斑禿是一種多見(jiàn)的非瘢痕性脫發(fā)，突然發(fā)生，無(wú)自覺(jué)癥狀。斑禿病因復(fù)雜，目前認(rèn)為可能與遺傳、情緒、免疫等因素有關(guān)，其中多種證據(jù)表明免疫機(jī)制是其發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。甲狀腺疾病、甲狀腺功能及抗體異?？珊喜叨d發(fā)生，尤其是自身免疫性甲狀腺炎及自身抗體，其是否相關(guān)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了諸多研究，但并未達(dá)成一致認(rèn)識(shí)，而我們臨床工作中對(duì)斑禿病人是否行甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)也感到迷茫，本研究旨采用了薈萃分析的方法綜合評(píng)價(jià)其相關(guān)性以指導(dǎo)臨床診療。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以斑禿、免疫、甲狀腺、并發(fā)癥、alopecia areata、pelada、complication、thyroid、autoimmunity為檢索詞，對(duì)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、CBM、維普網(wǎng)、SCIE、PubMed進(jìn)行檢索，時(shí)限為1989年4月至2019年4月，并查閱文章所附參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)外于1989年4月至2019年4月的發(fā)表的涉及斑禿與甲狀腺疾病及其功能、自身抗體的全部文獻(xiàn)，研究方法為病例對(duì)照研究，無(wú)種族、國(guó)籍限制；納入病例組均臨床確診為斑禿的病人，且符合美國(guó)皮膚科學(xué)術(shù)雜志2004年Olsen等制定的臨床診斷，對(duì)照組為診斷明確無(wú)斑禿病史人群；文獻(xiàn)可獲得原始數(shù)據(jù)或能夠轉(zhuǎn)換為

OR

值和95%

CI

。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，病案報(bào)道及綜述；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)缺失或信息不全。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行，按照以上標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，采用紐卡-渥太華（NOS）量表評(píng)價(jià)其質(zhì)量后提取所需數(shù)據(jù)錄入。對(duì)結(jié)果進(jìn)行核對(duì)，有異議時(shí)可請(qǐng)另外的研究者進(jìn)行裁決或探討解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用ReMan 5.3軟件進(jìn)行薈萃分析。各研究間異質(zhì)性采用

I

檢驗(yàn)，若

I

＜50%，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。

2 結(jié)果

按檢索策略初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)4 304篇（中文2 521篇，英文1 783篇），剔除綜述及重復(fù)文獻(xiàn)1 029篇，閱讀文獻(xiàn)題名、摘要再次剔除3 255篇，經(jīng)閱讀全文后最終共納入18篇，中文5篇，英文13篇。納入的所有研究NOS量表評(píng)分均大于等于6分，質(zhì)量較好，提取數(shù)據(jù)后分析。各文獻(xiàn)涉及的甲狀腺疾病相關(guān)指標(biāo)、基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 各文獻(xiàn)涉及的甲狀腺疾病相關(guān)指標(biāo)、基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1 斑禿與甲狀腺疾病及相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性的分析

2.1.1 斑禿與自身免疫性甲狀腺疾病及自身抗體經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，斑禿與橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病的相關(guān)性研究存在異質(zhì)性（

I

≥50%），因其難以進(jìn)行亞組分析，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。斑禿與TPOAb、TGAb的相關(guān)性研究也存在異質(zhì)性，選擇其中對(duì)異質(zhì)性影響最大的文獻(xiàn)進(jìn)行剔除后采用固定效應(yīng)模型合并。本研究結(jié)果顯示：各研究均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

P

＜0.001，表示斑禿與橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、TPOAb、TGAb相關(guān)。2.1.2 斑禿與甲狀腺功能及其指標(biāo)經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，斑禿與甲亢、甲減的相關(guān)性研究存在異質(zhì)性（

I

≥50%），剔除其中對(duì)異質(zhì)性影響最大的文獻(xiàn)后采用固定效應(yīng)模型合并。斑禿與T4、T3升高的相關(guān)性研究也存在異質(zhì)性，但因其納入文獻(xiàn)數(shù)量少遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。斑禿與TSH升高的相關(guān)性研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。薈萃分析結(jié)果顯示：斑禿與T4升高的研究結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

P＜

0.001，表示斑禿與T4升高相關(guān)，斑禿與甲亢、甲減、T3升高、TSH升高的研究差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

P＞

0.05，表示斑禿與甲亢、甲減、T3升高、TSH升高不相關(guān)。T4、T3、TSH下降的研究?jī)H納入一例，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與斑禿不相關(guān)。2.1.3 斑禿與未分類甲狀腺疾病斑禿與未分類甲狀腺疾病相關(guān)性研究存在異質(zhì)性，剔除對(duì)異質(zhì)性影響最大的文獻(xiàn)后，其異質(zhì)性下降，采用固定效應(yīng)模型合并，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

P

＜0.001，表示斑禿與未分類甲狀腺疾病相關(guān)。具體見(jiàn)表2。

表2 斑禿與未分類甲狀腺疾病相關(guān)性研究各因素合并結(jié)果匯總

2.2 敏感性分析及偏倚分析

部分研究在對(duì)其進(jìn)行合并時(shí)存在異質(zhì)性，對(duì)其中納入文獻(xiàn)數(shù)量較多的研究探討其異質(zhì)性來(lái)源，考慮各研究間樣本量差異較大，遂對(duì)其中樣本量最小及最大的文獻(xiàn)分別剔除，發(fā)現(xiàn)僅一項(xiàng)研究的異質(zhì)性在剔除最小樣本量的文獻(xiàn)后下降，其余無(wú)明顯變化，表明其異質(zhì)性的主要來(lái)源并非樣本量，剔除其中異質(zhì)性最大的文獻(xiàn)后進(jìn)行合并；對(duì)存在異質(zhì)性但納入文獻(xiàn)數(shù)量少的研究難以進(jìn)行亞組分析或剔除某項(xiàng)研究后再合并，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模式，對(duì)這些研究在分別采用固定和隨機(jī)效應(yīng)模型下合并的

OR

值及95%

CI

進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表3，各因素結(jié)果相似；表明其結(jié)果穩(wěn)定性較好。發(fā)表偏倚運(yùn)用漏斗圖進(jìn)行分析，推斷TPOAb、TGAb兩個(gè)項(xiàng)目存在發(fā)表偏倚，余無(wú)明顯發(fā)表偏倚。如圖以未分類甲狀腺疾病漏斗圖為例，其基本對(duì)稱。見(jiàn)圖1。注：T4為四碘甲狀素原氨酸，T3為三碘甲狀腺原氨酸。

圖1 有關(guān)甲狀腺疾病文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

表3 斑禿與未分類甲狀腺疾病相關(guān)性研究敏感性分析結(jié)果

3 討論

斑禿是皮膚科的常見(jiàn)病，在我國(guó)人群中發(fā)病率為0.27%。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)可以認(rèn)為斑禿是在遺傳易感的基礎(chǔ)上，由內(nèi)源性、外源性等復(fù)雜的多因素激發(fā)頭皮局部環(huán)境出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，造成毛囊免疫豁免機(jī)制被破壞，進(jìn)而發(fā)生炎細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞毒性T細(xì)胞作用，致局部生長(zhǎng)期毛囊停止生長(zhǎng)脫落。斑禿一般局限于局部且可自愈，但其易復(fù)發(fā)，部分病人隨疾病進(jìn)展可累及全身任何毛發(fā)部位且遷延不愈。脫發(fā)影響病人精神面貌，進(jìn)而影響其人際社交，因此大部分病人求治心切，但其目前治療方法及效果有限，要求我們積極尋找并為他們帶來(lái)新的更有效的治療方法。

3.1 斑禿與免疫

本次薈萃分析結(jié)果，斑禿與橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病其自身抗體TPOAb、TGAb相關(guān)，并與文獻(xiàn)報(bào)道的一致。格雷夫斯病和橋本甲狀腺炎是最常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺病，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)其組織中，Th1/Th2細(xì)胞比例失衡、細(xì)胞因子紊亂等參與了它們的發(fā)生發(fā)展，近來(lái)研究表明斑禿病人同樣存在此類改變，其是T淋巴細(xì)胞依賴的自身免疫性疾病。自身免疫性甲狀腺病病人血清中的自身抗體以TPOAb、TGAb多見(jiàn)，顯著升高的同時(shí)與疾病嚴(yán)重程度呈正比；斑禿病人中該兩種抗體陽(yáng)性率較正常人群顯著增高，且有研究發(fā)現(xiàn)本類病人中此兩種抗體水平也顯著增高。上述均提示斑禿與自身免疫性甲狀腺病均為自身免疫性疾病且密切相關(guān)，對(duì)斑禿病人檢測(cè)TPOAb、TGAb等自身抗體有一定意義，對(duì)抗體水平高的病人定期隨訪，監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。雖然斑禿的免疫機(jī)制尚不清楚，但其是自身免疫性疾病已被眾多學(xué)者所認(rèn)可，部分學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了免疫抑制劑治療的相關(guān)探索，療效良好，進(jìn)一步證明其免疫相關(guān)性。目前免疫抑制劑主要用于常規(guī)治療無(wú)效及病情嚴(yán)重的病人，主要藥物為環(huán)孢素。在一項(xiàng)對(duì)重度斑禿病人給予環(huán)孢素治療的研究中，堅(jiān)持服藥的病人約半數(shù)有明顯療效。此外，魯索利替尼、托法替尼等對(duì)斑禿也有良好效果。

3.2 斑禿與甲狀腺功能

本研究結(jié)果，T4升高與斑禿相關(guān)，甲亢、甲減、T4下降、T3及TSH升高或下降與斑禿均不相關(guān)。斑禿與甲狀腺功能各指標(biāo)結(jié)果應(yīng)一致，不除外T4升高因研究中的各種因素影響致結(jié)果錯(cuò)誤可能，需更多研究進(jìn)行評(píng)估。

3.3 斑禿與未分類甲狀腺疾病

甲狀腺疾病種類眾多，還有甲狀腺結(jié)節(jié)及囊腫、單純性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤及甲狀腺癌癥等。本研究結(jié)果，斑禿與未分類甲狀腺疾病相關(guān)，提示可能存在除自身免疫性甲狀腺病以外的其他的甲狀腺疾病與斑禿相關(guān)。本研究對(duì)斑禿與甲狀腺功能、自身抗體及疾病相關(guān)性進(jìn)行了薈萃分析。本研究納入文獻(xiàn)較少，影響結(jié)論可靠性，需要更多高質(zhì)量的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究充實(shí)，各個(gè)國(guó)家、地區(qū)的檢驗(yàn)精度及各個(gè)研究者的經(jīng)驗(yàn)難免存在一定的差異，以及一些其他因素等對(duì)結(jié)果也有一定的影響。

綜上所述，我們?cè)谂R床中應(yīng)對(duì)斑禿病人進(jìn)行TPOAb、TGAb等甲狀腺自身抗體的檢測(cè)，并對(duì)抗體水平高的病人隨訪，并進(jìn)行相關(guān)治療。