韓姍姍，郝曉蔚，龐 娜，袁 毅,*

(1. 河北科技大學 圖書館，河北 石家莊 050018；2. 燕山大學 電氣工程學院，河北 秦皇島 066004)

0 引言

在腦神經科學的研究和臨床科學試驗中，物理刺激的治療技術，包括電刺激、光刺激、磁刺激和超聲刺激，發(fā)展十分迅速且發(fā)揮著極其重要的作用。其中，經顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation,TMS)利用電磁感應產生磁信號穿透顱骨到達靶點進行刺激達到調節(jié)控制的效果。在臨床治療中，這種技術經常被用于神經調控治療神經類疾病[1]，如抑郁癥、焦慮癥、腦卒中、癲癇和帕金森病等。然而，交變磁信號在穿透顱骨時必須遵循拉普拉斯方程，磁場在腦組織中不能夠實現(xiàn)毫米級的有效聚焦，從而導致了它的空間分辨率過低 (厘米量級)，另外由于磁場的刺激深度僅僅能實現(xiàn)皮層刺激，所以它的穿透深度不夠，往往不能到達較深的病灶或需要刺激部位[2]。超聲刺激是近年來發(fā)展起來的一種新型安全腦神經調控技術，它可以將多束超聲波進行聚焦安全地穿透到體內，可以進行深部刺激且空間分辨率高，同時還是無創(chuàng)的。為了彌補經顱磁刺激的不足，研究人員提出了經顱磁聲刺激(Transcranial magneto-acoustical stimulation,TMAS)[3]。TMAS是一種將聚焦超聲和靜磁場進行耦合的神經技術。它作用于神經組織或組織液中會產生刺激電流，該電流對神經元電活動進行直接調節(jié)[3-5]。與TMS相比較，TMAS具有更好的空間特異性，它的空間分辨率可以達到2 mm，在可以達到要求的刺激深度的同時做到更好地定位和聚焦刺激。

在神經系統(tǒng)中，電信號經過突觸送到各個相關的神經元，這些輸入信號影響神經元細胞膜上離子通道的動態(tài)特性[6-8]。將電磁刺激加入到神經元的輸入信號中，能夠調節(jié)神經活動，同時可以改變其放電閾值和信息編碼[9]。因此，研究神經元與外界刺激之間的關系不僅有助于對外界刺激所造成的調控機理進行揭示和解釋[10-11]，而且在理論上使磁聲刺激調節(jié)神經元活動有了可能性[12-13]。

Mean-Hodgkin-Huxley (簡記為MHH)模型是對Hodgkin-Huxley (簡記為HH)模型的改進[14]，在快速的高頻刺激周期內，HH模型下得到的膜電位以及門控變量比典型周期下的要短，而MHH模型平均慢變量的動態(tài)周期對離子通道的開/關狀態(tài)的轉換率進行了數(shù)值積分運算，以得到效果更好的動作電位圖。文獻[14]已證實隨著刺激頻率的增加，MHH模型下的膜電位與HH模型下的膜電位平均值更加近似，表明了MHH模型的有效性。本文將TMAS的原理和MHH模型相結合，分析TMAS下神經元的電活動。

1 方法

1.1 經顱磁聲刺激的物理原理

TMAS的基本原理是超聲波通過介質傳遞到神經組織，改變了神經組織中離子的運動狀態(tài)?；诨魻栃脑恚\動中的正負離子由于超聲的作用發(fā)生振動，并且它們的運動方向與靜磁場垂直，會在超聲聚焦的區(qū)域耦合形成調控所需要的刺激電場和電流Iext，進而對神經元產生刺激[15-16]。本研究使用笛卡爾坐標系，假定壓力波沿著z軸傳播，靜磁場沿著x軸方向，電流密度沿著y軸方向。在笛卡爾坐標系中，沿z軸的縱向壓力波服從經典的波動方程：

(1)

式中，u為離子與其平衡點之間的距離，c0為超聲的傳播速度。超聲波設定為正弦波時，通過求解式 (1)，可以得到沿著z軸方向離子速度

(2)

式中，Vz是最大離子速度。

瞬時壓力P的值與式(2)中Vz的關系式為

P=ρc0Vz，

(3)

式中，ρ為組織密度。

超聲與靜磁場在組織中產生的電流密度Jy為[16]

(4)

式中，Bx為靜磁場的強度；σ為電導率，σ=0.5 S/m;φ為相位角，滿足

tanφ=ωπ，

(5)

式中，時間常數(shù)τ為飛秒級。一般情況下，超聲頻率f為200～700 kHz，角速度可由ω=2πf算出，因為tanφ和φ的值非常小，所以選擇忽略。因此，式(4)化簡為

Jy≈σVzBxsinωt，

(6)

超聲強度I和壓力P的關系式為

(7)

結合上述公式Jy計算公式整理可得

(8)

式中Jy與Iext相對應，即TMAS對神經組織中的帶電離子產生的能起刺激作用的信號。

1.2 MHH模型

MHH模型是在HH模型的基礎上進行了一定的改動，當刺激達到一定數(shù)值后得到的數(shù)據(jù)與HH模型的相一致，已有文獻證實了MHH模型的有效性[14]。

下面列出了在刺激作用下HH模型的膜電勢方程以及進行簡化后的MHH模型的膜電勢方程：

(9)

(10)

(11)

其中，MHH模型的門控變量x∈m,n,h滿足

(12)

在仿真時，式(10)中電流Iext所對應的電流密度為Jy。

表1 Hodgkin-Huxley神經元模型的參數(shù)Tab.1 Fixed parameters for Hodgkin-Huxley neuron model

2 仿真結果

2.1 經顱磁聲刺激中刺激電流的幅值和頻率比值為變量

峰峰間期(Interspike interval，ISI)指的是兩個連續(xù)相鄰的神經元動作電位(Action potential，AP)間的時間間隔；發(fā)放率(Firing rate，F(xiàn)R)是指一個刺激周期中AP的發(fā)放數(shù)量。當電流密度與頻率比(Amplitude-frequency ratio，AFR)為0.02 μA/(cm2·Hz)時，刺激電流密度為5 μA/cm2,7 μA/cm2,9 μA/cm2時的電位幅值(Amplitude，AMP)曲線分別對應圖1(a)～(c)。從圖2(a)～(c)中得到在同一AFR下，隨著Jy的增加，AMP與ISI減小，F(xiàn)R增加。

緊接著基于圖2(a)～(c)對在相同的刺激電流密度Jy下，AFR從0.01～0.04 μA/(cm2·Hz)變化時，AMF、ISI和FR的變化趨勢進行了分析。

1) 當Jy為5 μA/cm2時，AMF在12.63～14.87 mV之間變化；ISI在13.77～13.89 ms之間變化；FR等于5。

2) 當Jy為6 μA/cm2時，AMF在9.88～11.36 mV之間變化；ISI在12.21～12.57 ms之間變化；FR等于5。

3) 當Jy為7 μA/cm2時，AMF在6.50～7.78 mV之間變化；ISI在11.49～11.85 ms之間變化；FR等于6。

4) 當Jy為8 μA/cm2時，AMF在2.76～3.64 mV之間變化。ISI在10.42～10.66 ms之間變化；FR等于6。

從以上研究分析可知，在相同的刺激電流密度時，AMF隨著AFR的增加而下降，并且下降的斜率越來越小;ISI在AFR的增加時只發(fā)生微小變化，基本保持穩(wěn)定；而膜電勢的FR隨著AFR的增加幾乎沒有變化。

圖1 不同幅值下的膜電勢曲線Fig.1 The membrane potential curve with various amplitudes

圖2 AMP、ISI、FR隨AFR變化的曲線圖Fig.2 AMP,ISI,FR curve with various AFRs

2.2 經顱磁聲刺激中刺激電流密度為變量

當超聲磁場共同作用下產生的電流密度Jy=7 μA/cm2時，圖3(a)～(c)表示的分別是AFR為0.01 μA/(cm2·Hz)、0.02 μA/(cm2·Hz)、0.03 μA/(cm2·Hz)的膜電勢曲線。圖4 (a)～(c)的仿真結果表明，同一電流密度Jy下隨著AFR的增加，AMP呈現(xiàn)減小趨勢，ISI基本保持穩(wěn)定變化幅度很小，F(xiàn)R不變。

接下來本研究根據(jù)圖4(a)～(c)分析了Jy在4～10 μA/cm2變化時，不同AFR下神經元膜電勢的各種量的變化趨勢。

1) 當AFR=0.01 μA/(cm2·Hz)時，AMP在-2.16～17.12 mV之間變化；ISI的變化范圍為8.62～15.81 ms；

2) 當AFR=0.02 μA/(cm2·Hz)時，AMP在-5.33～17.18 mV之間變化；ISI的變化范圍為8.50～15.45 ms；

3) 當AFR=0.03 μA/(cm2·Hz)時，AMP在-9.15～14.20 mV之間變化；ISI的變化范圍為8.50～15.33 ms。

以上的結果以及圖2分析表明，同一AFR下，膜電勢幅值AMP隨著Jy的增加呈下降趨勢；ISI隨著Jy的增加逐漸減小且減小趨勢變緩；隨著Jy的增加，F(xiàn)R呈逐漸增大趨勢。

圖3 不同AFR下的膜電勢曲線Fig.3 The membrane potential curve with various AFRs

圖4 AMP、ISI、FR隨幅值ampJ變化的曲線圖Fig.4 AMP,ISI,FR curve with various ampJ

3 結論