曹媛媛

南京大學醫(yī)學院附屬鹽城第一醫(yī)院（鹽城市第一人民醫(yī)院）婦產(chǎn)科，江蘇鹽城 224000

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）癥是女性妊娠中晚期特發(fā)的一種并發(fā)癥，產(chǎn)婦主要出現(xiàn)黃疸、肝功能異常及皮膚瘙癢等癥狀[1]。據(jù)報道，ICP在全球發(fā)病率可高達25%[2]。鑒于該病極易引發(fā)圍產(chǎn)兒并發(fā)癥及高病死率，其治療已成為產(chǎn)科臨床迫切需解決的重點和難點。該病病因較為復雜，可能與家族遺傳、種族以及雌激素和環(huán)境因素等有關(guān)，確切機制目前尚未闡明，但多數(shù)認為可能由于產(chǎn)婦雌激素分泌過多導致肝內(nèi)膽汁酸代謝障礙，膽汁酸回流受阻所致[3]。目前臨床針對該病尚無特效治療方法，以護肝利膽及改善生化指標為主，以改善母嬰結(jié)局。熊去氧膽酸作為臨床常用利膽藥物，其可降低膽汁酸水平及其他毒性物質(zhì)在體內(nèi)積聚；腺苷蛋氨酸則可通過甲基化滅火雌激素代謝產(chǎn)物，進一步減輕高雌激素引發(fā)的膽汁淤積，繼而修復肝細胞損傷[4]。該研究特選取2016年9月—2019年9月該科就診的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者73例作為觀察對象，探討腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者肝功能及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該科就診的ICP癥患者73例，采用隨機數(shù)表法，分對照組組和觀察組。對照組共計36例，年齡23～39歲，平均(30.02±3.98）歲；孕周32～39周，平均(35.08±2.01)周；疾病程度包括輕度ICP者27例和重度ICP者9例。觀察組共計37例，年齡22～37歲，平均(31.41±3.17)歲；孕周30～38周，平均(34.35±2.11)周；疾病程度包括輕度ICP者29例和重度ICP者8例。經(jīng)統(tǒng)計學分析顯示，兩組患者上述資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：參照《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》[5]確診；伴發(fā)ICP典型臨床癥狀及體征（皮膚瘙癢，且以四肢、手腳掌為主）；近3個月內(nèi)未接受過相關(guān)治療。研究在患者及家屬知情同意并簽署知情同意書前提下進行。且研究經(jīng)院內(nèi)相關(guān)醫(yī)學倫理委員會審批。

排除標準：妊娠前肝功能異常者；其他原因?qū)е碌钠つw瘙癢者（如藥物性）；合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等妊娠期合并癥者；存在心、腦、腎、肺功能不全者；合并其他肝病者（如病毒性肝炎、藥物性肝病或自身免疫性肝病等）；病例資料缺失者；存在相關(guān)藥物禁忌證者。

1.3 方法

均常規(guī)臥床休息，并予以還原性谷胱甘肽（國藥準字H20040951）1.2 g融入100 mL的0.9%氯化鈉注射液中稀釋后靜脈滴注，1次/d；地塞米松（國藥準字H20113234）10 mg/次肌肉注射，1次/d。對照組：另予以熊去氧膽酸片（國藥準字H20059047）100 mg/次，3次/d，連續(xù)給藥14 d。觀察組：另予以腺苷蛋氨酸+熊去氧膽酸（同對照組）治療，將1 g丁二磺酸腺苷蛋氨酸（國藥準字H20100034）加入500 mL 5%的葡萄糖溶液中稀釋，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)給藥14 d。

1.4 觀察指標

①肝功能指標：分別于治療前、治療14 d晨起空腹采集外周靜脈血3 mL，并采用肝素抗凝，常規(guī)離心處理（離心速度1 500 r/min，分離30 min），分離血清待檢測。采用免疫放射法測定天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平；采用化學發(fā)光法測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗方法測定血清總膽汁酸（TBA）水平。②并觀察妊娠結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功指標變化

兩組患者治療前肝功指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療14 d后，觀察組肝功指標優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者肝功指標標變化（±s）

表1 兩組患者肝功指標標變化（±s）

組別觀察組（n=37）對照組（n=36）t值P值A(chǔ)ST（U/L）治療前 治療14 d后ALT（U/L）治療前 治療14 d后120.65±32.58 124.15±35.69 0.437 0.664 42.01±10.15 72.32±15.24 10.027＜0.001 128.65±33.06 126.30±35.11 0.294 0.769 45.22±9.34 70.09±11.72 10.041＜0.001 TBA（μmol/L）治療前 治療14 d后59.11±7.61 60.12±7.39 0.575 0.567 18.61±4.56 30.25±5.49 9.865＜0.001

2.2 兩組妊娠結(jié)局比較

觀察組妊娠結(jié)局優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較[n(%)]

3 討論

ICP是妊娠期女性常見的肝臟并發(fā)癥，其在我國發(fā)病率約2.3%～6.0%[6]。研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦體內(nèi)膽汁淤積不僅會損傷心肌細胞，引發(fā)心律失常等并發(fā)癥，還會直接導致肝功能異常，繼而出現(xiàn)體內(nèi)毒素及內(nèi)分泌物等難以清除，介時這些有毒物質(zhì)通過血液循環(huán)系統(tǒng)進入胎兒體內(nèi)，最終導致胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、羊水過少甚至死胎等情況[7-8]。臨床針對ICP患者多予以護肝治療、抑制膽汁酸分泌等為主。熊去氧膽酸作為ICP治療的一線利膽藥物，其不僅能夠促進膽汁酸排除，調(diào)節(jié)膽汁酸水平紊亂，同時還能起到止癢作用，但眾多研究發(fā)現(xiàn)其單一治療效果欠佳。隨著近幾年臨床不斷深入研究，諸多學者認為聯(lián)合二線輔助利膽藥物治療可提高ICP的臨床療效。腺苷蛋氨酸作為肝臟代謝中的一種代謝產(chǎn)物，其可促進脂膜磷脂甲基化，改善肝臟細胞膜流動性，進而促進淤積膽汁的流動，且該藥物還能有效克服轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)障礙，加速硫基合成，恢復肝臟解毒功能，最終發(fā)揮抗膽汁淤積作用[9-10]。

ICP孕婦肝臟膽汁淤積導致肝臟對膽汁酸代謝功能減弱，過多的膽汁酸蓄積促使母體TBA水平增加，進一步通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，進而影響胎兒生長發(fā)育及圍產(chǎn)兒健康。故改善肝功能，降低母體血清TBA水平對于ICP預后意義重大。該研究通過觀察治療前后孕婦AST、ALT及TBA水平以反應(yīng)其肝功能情況，結(jié)果顯示，治療14 d后觀察組AST、ALT及TBA水平分別為（42.01±10.15）U/L、（45.22±9.34）U/L、（18.61±4.56）μmol/L，均低于對照組的（72.32±15.24）U/L、（70.09±11.72）U/L、（30.25±5.49）μmol/L，在馬玲等[11]的研究中，經(jīng)熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療后，患者AST水平降至 （30.24±2.34）U/L，AST水平降至（427.61±2.28）U/L，TBA水平降至（1.87±0.33）μmol/L，其對于肝功能改善效果明顯優(yōu)于單純的熊去氧蛋酸治療組，上述結(jié)果基本吻合。說明腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療可顯著改善ICP患者肝功能。究其緣由：熊去氧膽酸作為一種親水性膽汁酸，其能夠改變膽汁的成分，代替具有肝毒性的疏水性內(nèi)源性膽汁酸，進一步起到降低TBA作用，這種通過抑制內(nèi)源性膽酸重吸收過程對肝功能改善效果明顯；而在該藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合腺苷蛋氨酸，借助腺苷蛋氨酸對雌激素所致膽汁淤積現(xiàn)象改善作用，二者聯(lián)合起到明顯協(xié)同改善肝功能作用，繼而加快ICP孕婦體內(nèi)膽汁淤積清除。此外，該研究顯示，觀察組剖宮產(chǎn)率(21.62%)、早產(chǎn)率(5.41%)、羊水污染發(fā)生率(8.11%)、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率(13.51%)均明顯低于對照組(44.44%、22.22%、27.78%、33.33%)。在楊紅英等[12]的相關(guān)研究中，熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療組剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、胎兒窘迫發(fā)生率分別為31.61%、8.70%、10.87%，均明顯低于單獨熊去氧膽酸治療組的60.87%、17.39%、23.91%，均指出腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸聯(lián)合用藥用于ICP治療對改善母嬰結(jié)局的優(yōu)勢。

綜上所述，腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療可促進產(chǎn)婦肝功能改善，并降低母嬰不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，可供參考。