何曉順，焦偉娟，郭凌川，黃 山，吳玉錦，黃仁鵬

1.蘇州大學附屬第一醫(yī)院病理科，江蘇 蘇州 215006；

2.蘇州市立醫(yī)院病理科，江蘇 蘇州 215008；

3.蘇州大學附屬第一醫(yī)院影像科，江蘇 蘇州 215006

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNT）是一種少見的良性神經(jīng)上皮來源的腫瘤，在1993年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分類中被歸入神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元-膠質(zhì)腫瘤中［1］，WHOⅠ級，主要發(fā)生于兒童和青少年，并可能出現(xiàn)藥物難以控制的慢性癲癇［2］。對于這種特殊的實體瘤，主要以手術(shù)切除為主，無需放療和化療。為進一步加深對該腫瘤的認識，避免過度治療，本研究回顧性分析6例DNT患者的臨床病理學特征，查閱并總結(jié)相關(guān)文獻，了解該疾病近年來的研究進展，以期為廣大醫(yī)務工作者提供參考。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集蘇州大學附屬第一醫(yī)院和蘇州市立醫(yī)院2009年3月—2021年1月經(jīng)病理學檢查確診的6例DNT病例，其中1例為外院會診病例，整理所有患者的臨床資料并進行隨訪（表1）。

表1 6例DNT患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of 6 patients with DNT

1.2 方法

6例手術(shù)切除標本均經(jīng)過4%甲醛溶液固定，依次進行常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片、H-E染色和免疫組織化學染色。免疫組織化學檢測采用EnVision法。

1.3 試劑

所用抗體Syn、Olig-2、S-100、GFAP、NeuN、MAP2、P53、Ki-67均購自基因科技（上海）股份有限公司。

2 結(jié)果

2.1 影像所見

6例患者的病灶均位于幕上，顳葉4例，頂葉1例，額葉1例。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示，3例為囊性病灶，內(nèi)部可見分隔，病灶與腦表面寬基底相連，整體形態(tài)呈楔形，病灶周圍無水腫（圖1A、1B）；2例示T1低信號，T2高信號，其中1例增強后可見斑點狀強化；1例計算機體層成像（computed tomography，CT）可見形態(tài)欠規(guī)則混雜密度灶，以低密度為主，周圍水腫帶不明顯，鄰近顱骨見壓迫性吸收。

圖1 DNT典型的MRI表現(xiàn)Fig.1 The representative MRI presentation of DNT

2.2 大體所見

6例患者中，3例送檢為灰白碎組織，2例送檢為灰白灰紅組織，1例送檢為灰白灰紅膠凍樣結(jié)節(jié)1枚。

2.3 鏡下所見

腫瘤在大腦皮質(zhì)內(nèi)呈結(jié)節(jié)狀分布，間質(zhì)疏松黏液樣（圖2A）。腫瘤由數(shù)量不等的神經(jīng)元、少突膠質(zhì)樣細胞和星形膠質(zhì)細胞構(gòu)成?？梢娞卣餍缘哪z質(zhì)神經(jīng)元成分：少突膠質(zhì)樣細胞沿著軸突束排列，其間散在分布正常形態(tài)的神經(jīng)元（圖2B）；可見微囊結(jié)構(gòu)（圖2C），黏液背景中可見散在的神經(jīng)元漂浮其中（圖2D）；少突膠質(zhì)樣細胞可形成巢狀（圖2E）、條索狀，可見薄壁血管（圖2F），類似少突膠質(zhì)細胞瘤，其間可見增生的星形膠質(zhì)細胞（圖2I），1例腫瘤組織邊緣可見砂粒體樣鈣化。所有病例核分裂象少或不見，未見壞死和微血管增生。

2.4 免疫組織化學

散在分布的神經(jīng)元NeuN（+）、Syn（+）、MAP2（+），少突膠質(zhì)樣細胞Olig-2（+）、S-100（+），增生的星形膠質(zhì)細胞GFAP（+），腫瘤細胞P53野生型表達，Ki-67≤2%，其中1例復發(fā)者Ki-67約為5%（圖2G、2H）。

圖2 DNT的組織學形態(tài)和免疫表型Fig.2 The histological and immunophenotyping presentation of DNT

3 討 論

DNT是一種良性的神經(jīng)元和混合神經(jīng)元-膠質(zhì)腫瘤，主要發(fā)生于幕上腦皮質(zhì)，以顳葉和頂葉為主，也可發(fā)生于透明隔、尾狀核、丘腦、小腦、腦干和腦室［3］。在神經(jīng)上皮腫瘤中，其發(fā)病率20歲以下為1.2%，20歲以上為0.2%［1］。主要表現(xiàn)為難治性癲癇。本組6例患者病灶均位于幕上，4例位于顳葉，1例位于頂葉，1例位于額葉，發(fā)病年齡8～24歲，男性2例，女性4例，主要表現(xiàn)為肢體抽搐、愣神、間斷性頭痛，抗癲癇藥物治療效果欠佳。

隨著影像學技術(shù)的不斷進步，MRI和CT對DNT具有重要診斷價值，尤其是MRI，表現(xiàn)為皮質(zhì)或皮質(zhì)下單發(fā)或多發(fā)囊性信號，其內(nèi)可見分隔樣改變［4］，部分可見典型的“三角征”。T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）呈低信號，T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）呈高信號，增強后強化不明顯。液體抑制反轉(zhuǎn)恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）上有典型的“環(huán)狀征”［4］。CT掃描呈低密度或囊狀，部分可出現(xiàn)鈣化，占位效應不明顯和病灶周圍水腫少見［5］，這些特點有助于與其他類型的膠質(zhì)瘤鑒別。本研究的6例患者中，3例可見典型的囊性信號、內(nèi)部分隔影及“三角征”，瘤周無明顯水腫，1例患者于術(shù)后3年癲癇發(fā)作，術(shù)后其組織學形態(tài)與原發(fā)腫瘤相似，我們回顧性分析其影像學資料發(fā)現(xiàn)第1次手術(shù)時未完全切除病灶，在癲癇復發(fā)時殘余病變大小、形態(tài)和信號無明顯變化（圖1C、1D），推測其復發(fā)可能與其周圍腦皮質(zhì)發(fā)育不良有關(guān)。

該腫瘤有獨特的組織學特點，光鏡下可見病變呈單灶或多灶分布，間質(zhì)黏液樣變，典型特征為少突膠質(zhì)樣細胞沿著軸突束排列，其間散在單個的神經(jīng)元；少突膠質(zhì)樣細胞可形成微囊狀結(jié)構(gòu)，其間可見漂浮的神經(jīng)元；神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)由少突膠質(zhì)樣細胞和星形膠質(zhì)細胞組成，其間伴或不伴有神經(jīng)元。少突膠質(zhì)樣細胞可形成類似少突膠質(zhì)細胞瘤樣區(qū)域，部分可伴有微血管增生，無腫瘤性壞死。DNT的組織學亞型分為3種，即單純型、復雜型和非特異型。本研究的6例患者均為復雜型DNT。非特異型DNT一直備受爭議，由于其缺乏典型的DNT病理學特征，組織學上與膠質(zhì)瘤難以鑒別。

鑒別這種特殊腫瘤的重要性在于它是一種手術(shù)可治愈且預后良好的腫瘤，術(shù)后不需要放療和化療。DNT需要與以下疾病鑒別：①節(jié)細胞膠質(zhì)瘤，發(fā)病年齡廣，顳葉多見，常表現(xiàn)為囊實性占位性病變，其內(nèi)無分隔，腫瘤實性成分多強化，鈣化常見［4］，該腫瘤也是一種混合性神經(jīng)元-膠質(zhì)腫瘤，但其膠質(zhì)成分多樣，纖維基質(zhì)較明顯，可含微囊及黏液樣基質(zhì)，血管周圍或腫瘤內(nèi)可見大量淋巴細胞浸潤，這些特征有助于與DNT鑒別，當影像學和形態(tài)學特征不典型時，兩者鑒別有一定困難。② 少突膠質(zhì)細胞瘤，好發(fā)于成年人，額葉多見，條索狀鈣化頗具特征，組織學形態(tài)相對單一，主要呈蜂窩狀形態(tài)。③低級別彌漫性膠質(zhì)瘤，好發(fā)于年輕人，幕上多見，一般呈浸潤性生長，極少表現(xiàn)出多囊性改變和“三角征”，瘤細胞形態(tài)、大小相對一致，當間質(zhì)發(fā)生黏液變性時與DNT難以鑒別，GFAP彌漫陽性時支持彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷［6］。

近年來，對于DNT分子機制的研究有了一定進展。在DNT中未檢測到1p/19q缺失、IDH1［7］或P53突變［8］。但一項關(guān)于101例DNT患者的研究［9］發(fā)現(xiàn)，3例IDH1突變，10例1p/19q雜合缺失，2例19q缺失，3例10q缺失，1例1p/19q和10q聯(lián)合缺失。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在DNT中存在BRAFV600E突變［10］、TERT啟動子突變［11］、mTOR信號過度激活［12］和酪氨酸激酶區(qū)FGFR1重復［13］，而FGFR1可以激活MAPK-ERK信號通路［14］。因此，DNT的發(fā)生機制十分復雜，并存在腫瘤異質(zhì)性。這些分子改變可能為未來的靶向治療提供依據(jù)。

手術(shù)切除病灶可有效地控制癲癇發(fā)作和腫瘤復發(fā)［15］，在術(shù)中監(jiān)測腦電活動有助于病灶的完全切除［16］。在病灶全或次全切除的情況下，極少存在腫瘤的復發(fā)。極少數(shù)患者可以惡變?yōu)楦呒墑e膠質(zhì)瘤，主要與放療相關(guān)［17］，當核分裂象增多、出現(xiàn)壞死、微血管增生或Ki-67增殖指數(shù)升高時，提示有惡變可能［6］或合并其他類型的腫瘤。本組1例患者術(shù)后3年再次出現(xiàn)肢體抽搐，MRI顯示，第1次手術(shù)只切除小部分腫瘤，癲癇復發(fā)時殘余病變大小、形態(tài)和信號與3年前無明顯變化。H-E切片顯示，第1次手術(shù)時周邊腦皮質(zhì)發(fā)育不良，可能導致其癲癇復發(fā)。因此，術(shù)后定期影像學檢查至關(guān)重要，可及時發(fā)現(xiàn)異常病灶，監(jiān)測腫瘤復發(fā)。

正確認識DNT對于治療和預后有重要意義，應避免激進的治療給年輕患者造成進一步損傷。