李哲，孫一琦，何超然，李新剛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 100050）

免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一，研究表明，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）與主要表達(dá)于活化T 細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）結(jié)合后，T 細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路失活，導(dǎo)致T 細(xì)胞的增殖和活化受抑制，從而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體正常的免疫監(jiān)視[1-2]。而近年來(lái)陸續(xù)上市的PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以阻斷PD-1 與PD-L1結(jié)合，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。該類藥品在多種腫瘤中療效顯著，客觀緩解率通常在10%～40%[3]。但是，隨著PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的廣泛應(yīng)用，臨床發(fā)現(xiàn)這種治療方法可能會(huì)導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生較大負(fù)面影響，從而中斷腫瘤治療[4]。雖然PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑總不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率約為10%～13%，低于傳統(tǒng)化療的35%～54%[5-6]，故部分患者會(huì)選擇在不良反應(yīng)緩解的情況下再次接受PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。本文就PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以及不良反應(yīng)緩解后的再應(yīng)用情況進(jìn)行分析。

1 研究對(duì)象

共收集到2015年1月1日至2021年3月31日在本院接受PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療各類惡性腫瘤的患者212 例，共接受574 次治療。本研究涉及患者的基本信息和醫(yī)療信息，已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，批件號(hào)：2021-P2-162-01。

2 方法

2.1 主要治療藥物及用法用量

信迪利單抗注射液（200 mg，q3w）、納武利尤單抗注射液（3 mg·kg－1或240 mg，q2w）、帕博利珠單抗注射液（2 mg·kg－1，q3w）、注射用卡瑞利珠單抗（3 mg·kg－1或200 mg，q3w；200 mg，q2w）、特瑞普利單抗注射液（3 mg·kg－1，q2w）、替雷利珠單抗注射液（200 mg q3w），部分18 周歲以下患者酌情減少劑量。

2.2 研究方法

通過(guò)回顧性查閱患者病歷記錄、體溫單、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及影像學(xué)檢查結(jié)果等，記錄患者接受PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)信息，以不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0 版為依據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括不良反應(yīng)的類別和分級(jí)，并根據(jù)用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系；反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕；再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)/事件；反應(yīng)/事件是否可用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋五條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)性評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)，其中可能無(wú)關(guān)以上等級(jí)的不良反應(yīng)判定為有關(guān)。

2.3 分析方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0 對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)信息的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 一般資料

212 例患者共接受574 次治療。其中男性136人（64.2%），女性76 人（35.8%），年齡范圍在4～81 歲，其他詳見表1。

表1 212 例患者一般情況Tab 1 General conditions of 212 patients

3.2 不良反應(yīng)

3.2.1 不良反應(yīng)數(shù)據(jù) 212 例患者中，99 例發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，其中35 例患者發(fā)生一種不良反應(yīng)，37 例患者發(fā)生兩種不良反應(yīng)，24 例患者發(fā)生三種不良反應(yīng)，3 例患者發(fā)生四種不良反應(yīng)，最終共記錄193 次不良反應(yīng)，平均1.95 次/例，不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)、嚴(yán)重程度分級(jí)及相關(guān)性評(píng)價(jià)見表2。

本研究共涉及6 種已上市的PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑，使用分布及各自不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)見表3。

3.2.2 不良反應(yīng)分析 采用卡方檢驗(yàn)，對(duì)患者的性別、年齡、是否是一線使用、是否聯(lián)合其他抗腫瘤藥物進(jìn)行不良反應(yīng)發(fā)生率的分析，結(jié)果見表4。

表4 不同因素對(duì)不良反應(yīng)率的影響Tab 4 Influence of different factors on the adverse reaction rate

3.2.3 不良反應(yīng)再激發(fā) 99 例發(fā)生不良反應(yīng)的患者中，有72 例在不良反應(yīng)緩解或不影響后續(xù)治療的情況下（33 例痊愈、24 例好轉(zhuǎn)、15 例未好轉(zhuǎn)），再次接受PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，這些患者中，有15 例出現(xiàn)了新的不良反應(yīng)，而有23 例再次出現(xiàn)了與先前相同的不良反應(yīng)，再次出現(xiàn)的不良反應(yīng)詳情見表5。

表5 不良反應(yīng)再激發(fā)情況Tab 5 Re-stimulation of adverse reactions

4 討論

PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤在諸多臨床試驗(yàn)中已經(jīng)被證實(shí)為一類安全、有效、廣譜的治療方法[3]，但最早上市的納武利尤單抗也是在2014年才在美國(guó)用于黑色素瘤，雖然近些年新藥和相關(guān)研究不斷，但仍是一類應(yīng)用時(shí)間較短的治療藥物，且存在超說(shuō)明書用藥的情況，所以需要對(duì)其進(jìn)行安全性的用藥監(jiān)護(hù)。

在本研究中，較為常見的不良反應(yīng)有發(fā)熱（11.3%）、白細(xì)胞降低（10.4%）、全身乏力（7.5%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（6.6%）、血小板降低（6.6%）、肺炎（6.6%）、惡心（6.6%）、皮疹（6.1%）、腹瀉（6.1%）、食欲減退（4.7%）、咳嗽（4.2%）等。該不良反應(yīng)數(shù)據(jù)與使用率最高的信迪利單抗注射液說(shuō)明書中不良反應(yīng)譜較為相似，信迪利單抗注射液發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、貧血、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、乏力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。其中，除貧血在本研究中的發(fā)生率較低（1.9%）外，其他常見不良反應(yīng)在本研究的發(fā)生率均較高，但總體發(fā)生率與說(shuō)明書相比較低，分析原因可能是回顧性研究與Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的方法差異所致，臨床試驗(yàn)對(duì)受試者的用藥安全性更加重視，記錄也更為詳實(shí)。與國(guó)外有關(guān)PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)相比，本研究中不良反應(yīng)種類也較為相似，但個(gè)別不良反應(yīng)的發(fā)生率有較大不同。如Weber 等[7-13]針對(duì)納武利尤單抗的研究顯示發(fā)生率最高的不良反應(yīng)為疲乏，發(fā)生率在14%～24.8%。本研究全身乏力不良反應(yīng)的發(fā)生率僅為7.5%，可能的原因一方面是上述國(guó)外研究大多是前瞻性研究，對(duì)不良反應(yīng)的觀察更為敏銳；另一方面是國(guó)內(nèi)醫(yī)師和患者普遍對(duì)乏力的重視程度不足，導(dǎo)致記錄和報(bào)告數(shù)較低，如周靜文等[14]報(bào)道中，PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起疲乏的不良反應(yīng)發(fā)生率也僅為8.8%，與本文相似。但其不良反應(yīng)發(fā)熱和白細(xì)胞降低的發(fā)生率與本文相比較低，原因可能是本文納入的病例多為血液內(nèi)科患者（52.1%），而血液內(nèi)科患者粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的發(fā)生率較高，該現(xiàn)象也同樣出現(xiàn)在其他研究中，如針對(duì)霍奇金淋巴瘤的研究中，PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起發(fā)熱的不良反應(yīng)分別為14%和24.3%[15-16]。本研究共涉及6 種已上市的PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑，從表3可知，由于各PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用數(shù)量參差不齊，可及性差導(dǎo)致觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生情況也有較大差異。

表3 PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用分布及不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)Tab 3 Distribution of PD-1 immune checkpoint inhibitors and number of adverse reactions

本研究共記錄了193 次不良反應(yīng)，按照CTCAE 5.0 的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行分類，其中141 次的嚴(yán)重程度為1～2 級(jí)，52 次的嚴(yán)重程度為3～5級(jí)，總體而言，多數(shù)不良反應(yīng)程度較輕，且在停藥或?qū)ΠY處理后很快得到緩解，這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較為類似[7-16]。本研究對(duì)每一項(xiàng)不良反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)性評(píng)價(jià)，相關(guān)性為肯定的共4 例，很可能的共24 例，可能的共94 例，可能無(wú)關(guān)的共71例?？隙ê秃芸赡芘cPD-1 相關(guān)的不良反應(yīng)僅占14.5%，這與多數(shù)患者的疾病情況和合并用藥有關(guān)，由表4可知，是否聯(lián)用其他抗腫瘤藥物對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率有顯著性影響。而212 例患者中，有198 例（93.4%）接受了PD-1 聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的治療方法，所以許多不良反應(yīng)與PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)性并不強(qiáng)，這也正是臨床會(huì)在不良反應(yīng)緩解或不影響治療的前提下，再次使用PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原因。

在再次使用PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，共有23 例（31.9%）再次出現(xiàn)了與之前相同的不良反應(yīng)，大多為發(fā)熱這類發(fā)生率高且較易控制的不良反應(yīng)。而其中4 例（2 例皮疹、1 例咳嗽、1 例發(fā)熱）不良反應(yīng)也因?yàn)榇舜卧偌ぐl(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性而將相關(guān)性評(píng)價(jià)為肯定。此外，有15 例患者出現(xiàn)了新的不良反應(yīng)，所以在72 例再次接受PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，再次出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率為52.8%，與總發(fā)生率46.7%（99/212）相似，未明顯升高的不良反應(yīng)發(fā)生率也是臨床考慮再次采用PD-1 治療的原因之一。

此外，本研究探討了不同因素對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，除“聯(lián)合其他抗腫瘤藥物”對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率有顯著性影響外，患者性別、年齡、是否一線使用、是否超適應(yīng)證用藥、既往是否接受過(guò)放療、既往是否接受過(guò)靶向治療、合并疾病是否≥3 個(gè)系統(tǒng)沒有發(fā)現(xiàn)顯著影響。但不能因此而放棄PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的治療方案，因?yàn)楦鶕?jù)目前的相關(guān)研究，PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合其他抗腫瘤藥物，尤其是分子靶向藥物，往往能夠產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，且在一定程度上可減少用藥劑量，避免耐藥的產(chǎn)生[17-19]。所以聯(lián)合用藥具有較大意義，但需要進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)。

目前許多研究考察PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的特殊炎癥不良反應(yīng)，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），主要影響皮膚、消化道、內(nèi)分泌腺體、肝臟和肺等重要臟器[20-22]，但有專家認(rèn)為，經(jīng)PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后發(fā)生的不良反應(yīng)均可視作為irAEs[23]。所以，本研究未針對(duì)irAEs，而是對(duì)發(fā)生的所有不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查和分析，以提供全面且詳實(shí)的臨床數(shù)據(jù)。

5 小結(jié)

PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有廣而強(qiáng)的抗腫瘤活性，為許多晚期惡性腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，但在臨床應(yīng)用中，應(yīng)該重視其引起的不良反應(yīng)尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師以及藥師在患者用藥后進(jìn)行積極的監(jiān)測(cè)，對(duì)不良反應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早對(duì)癥，在使用前沿治療手段提高有效性的同時(shí)，兼顧患者用藥的安全性[24]。