王艷,袁夢,夏毓龍,曹杰,柯學(xué)(中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系江蘇省納米藥物制備與生物學(xué)評價公共服務(wù)中心,南京 210009)
雙螺桿擠出制粒(TSG)是在外加黏合劑或者潤濕劑的條件下,利用雙螺桿擠出機(jī)對粉體進(jìn)行濕法制粒的工藝[1]。雙螺桿擠出機(jī)利用不同形狀的模塊元件進(jìn)行組裝,形成不同區(qū)域,可以實現(xiàn)物料的輸送、擠壓、捏合與剪切,從而制備出顆粒。TSG 的一般過程如圖1所示。首先,物料通過喂料口進(jìn)入輸送區(qū),繞兩根螺桿呈螺旋“∞”形沿軸向向前輸送,蠕動泵向C1 區(qū)泵入黏合劑/潤濕劑,在此處形成結(jié)構(gòu)松散、粒徑較大的潤濕團(tuán)塊[2];團(tuán)塊被推進(jìn)到C2 區(qū),此處的捏合塊對潤濕團(tuán)塊進(jìn)行剪切、壓縮和反復(fù)捏合,形成粒徑較小、密度和硬度較大的顆粒[3-4];隨后進(jìn)入C3 區(qū),由于顆粒表面被黏合劑/潤濕劑潤濕[5],故可以黏結(jié)少量細(xì)粉,顆粒粒徑增大。進(jìn)入C4 區(qū)域后,顆粒再次受到捏合塊的剪切、壓縮和捏合作用,顆粒粒徑變小、密度和硬度進(jìn)一步增大,最終經(jīng)過C5 區(qū)域的在線烘干后離開腔體。不同擠出機(jī)的模塊區(qū)域有所不同,一般過程大致如此。
與傳統(tǒng)的濕法制粒技術(shù)相比,該工藝具有可連續(xù)式生產(chǎn)、藥品質(zhì)量可控、提高處方靈活性、減少原料藥損耗以及利于產(chǎn)品放大生產(chǎn)等諸多優(yōu)點[3]。因此近年來愈發(fā)受到制藥企業(yè)的關(guān)注。
雙氯芬酸鈉是非甾體抗炎藥的典型代表藥物,常用于各類輕中度急慢性疼痛的治療[6]。其主要不良反應(yīng)發(fā)生在胃腸道,表現(xiàn)為惡心、腹瀉、腹痛、便秘、胃不適等,其中少數(shù)患者可出現(xiàn)胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃黏膜出血、穿孔等[7]。目前口服市售產(chǎn)品主要為腸溶片、腸溶膠囊、緩釋片、緩釋膠囊。其中腸溶制劑多數(shù)是通過片芯或微丸包腸衣的方式來降低藥物的不良反應(yīng)[8-10],工藝復(fù)雜、成本較高。故本文以雙氯芬酸鈉為模型藥物,以Eudragit 腸溶性材料[11]為主要輔料,考察TSG 技術(shù)制備雙氯芬酸鈉顆粒的可行性,而后壓制成片,通過溶出和體內(nèi)藥效學(xué)分析自制制劑是否能實現(xiàn)在胃內(nèi)不溶、腸內(nèi)釋放的效果,以期在不進(jìn)行腸溶包衣的情況下實現(xiàn)藥物腸溶。
雙氯芬酸鈉原料藥(純度≥99%,河南明哲生物科技有限公司);雙氯芬酸鈉腸溶片(商品名:扶他林,規(guī)格:25 mg,批號:X1195,北京諾華制藥有限公司);吲哚美辛(純度≥99.8%,大連美侖生物科技有限公司);Eudragit L100-55、Eudragit L100(贏創(chuàng)德固賽中國投資有限公司);乳糖(Granulac 200,德國美劑樂公司);無水乙醇(上海泰坦科技股份有限公司);微晶纖維素(VIVAPUR 101,德國JRS 公司);磷酸二氫鉀(上海凌峰化學(xué)試劑有限公司);氫氧化鈉(西隴科學(xué)股份有限公司);甲醇、乙腈(美國TEDIA 公司);其余試劑均為市售分析純。
BSM-2200.2 電子天平(百分之一,上海卓精電子科技有限公司);BSA124S-CW 電子天平(萬分之一,北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司);HBD-30 料斗混合機(jī)(創(chuàng)志機(jī)電科技發(fā)展股份有限公司);熱熔擠出機(jī)(南京科爾克擠出裝備有限公司);HL-2S 恒流泵(上海滬西分析儀器廠有限公司);DHG 9240A 電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司);UV1800 紫外可見分光光度計、全自動溶出儀(SNTR-8400A 溶出度儀、SSAS-6000 自動取樣器)、高效液相色譜儀(LC-20AT 高壓泵、SPD-20A 紫外檢測器,日本島津公司);pB-10 型pH 計(北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司);XW-80A 渦旋混合器(上海醫(yī)大儀器有限公司)。
新西蘭白兔6 只(約1.5 kg/只),雄性,普通級[南京市江寧區(qū)青龍區(qū)動物繁殖場,許可證號:SCXK(蘇)2017-0011,所有動物實驗均符合動物倫理委員會標(biāo)準(zhǔn)]。
將雙氯芬酸鈉、腸溶材料和填充劑分別過60目篩,按照一定的質(zhì)量比混合均勻。將上述混合物加入飼粉料斗中,設(shè)定飼粉螺桿轉(zhuǎn)速和擠出螺桿轉(zhuǎn)速后,開始擠出操作。待物料從出料口流出后,開啟蠕動泵,以一定速率將潤濕劑乙醇泵入粉體中,開始制粒。棄去前3 min 的擠出物,開始收集,并過20 目篩濕整粒,濕顆粒放入烘箱60 ℃干燥。待顆粒烘干后,用20 目篩干整粒,即得雙氯芬酸鈉腸溶顆粒。
以顆粒外觀、粉體流動性(休止角、堆密度和振實密度、Carr’s 指數(shù)和Hausner 比)、粒徑分布(將大于100 目篩的粉體定義為顆粒,小于100 目篩的粉體定義為粉末)為評價指標(biāo)。
2.1.1 潤濕劑加入速度篩選 固定擠出螺桿轉(zhuǎn)速為100 r·min-1,飼粉螺桿轉(zhuǎn)速為2 r·min-1,考察潤濕劑加入速度(15、20、25、30、35 r·min-1)。
粒徑分布結(jié)果見圖2A,結(jié)果顯示隨著潤濕劑乙醇加入速度逐漸提高,顆粒量逐漸增加、細(xì)粉量逐漸減少,但片狀顆粒會增加;當(dāng)轉(zhuǎn)速為15和20 r·min-1時,部分粉末未被充分潤濕,導(dǎo)致細(xì)粉量增多,即使粉末被潤濕,外觀也較為疏松;當(dāng)轉(zhuǎn)速為25 r·min-1時,顆粒大都為類圓形,大小適中且分布較為均勻;當(dāng)轉(zhuǎn)速增加至35 r·min-1時出現(xiàn)過度潤濕,幾乎均為片狀顆粒,且硬度大難以過篩整粒。
同時,隨著潤濕劑加入速度不斷提高,顆粒的各項流動性逐漸改善。當(dāng)潤濕劑加入速度提高到25 r·min-1時,Carr’s 指數(shù)小于16%,Hausner 比小于1.2,且休止角小于40°,表明粉體流動性良好。綜合各指標(biāo)評價結(jié)果,25 r·min-1是較為適宜的潤濕劑加入速度。
2.1.2 擠出螺桿轉(zhuǎn)速 按照“2.1”項下工藝進(jìn)行操作,固定潤濕劑加入速度為25 r·min-1,飼粉螺桿轉(zhuǎn)速為2 r·min-1,考察擠出螺桿轉(zhuǎn)速(25、50、100、150 r·min-1)。
粒徑分布結(jié)果見圖2B,當(dāng)螺桿轉(zhuǎn)速為25 r·min-1時,物料輸送速度很慢,且捏合塊對粉體的捏合、壓縮、剪切作用很弱,乙醇不能充分與粉體結(jié)合,出現(xiàn)部分粉體過度潤濕、部分粉體仍為細(xì)粉的不均勻情況。當(dāng)轉(zhuǎn)速提高到50 r·min-1,粒徑分布不均的現(xiàn)象有所改善,但仍明顯觀察到大顆粒與小顆粒。在轉(zhuǎn)速達(dá)到100 r·min-1時,捏合塊的剪切捏合作用明顯加強(qiáng),基本實現(xiàn)了乙醇與粉體間的充分混合,所制得的顆粒粒度較為適宜。但當(dāng)轉(zhuǎn)速進(jìn)一步提高到150 r·min-1,捏合塊的捏合擠壓作用過于強(qiáng)烈,被乙醇潤濕后誘發(fā)了黏性的粉體在捏合區(qū)域內(nèi)被反復(fù)剪切、壓縮、捏合,發(fā)生過度制粒,形成大粒徑、高硬度的顆粒團(tuán)塊。綜合考慮,較優(yōu)的擠出螺桿轉(zhuǎn)速為100 r·min-1。
2.1.3 飼粉螺桿轉(zhuǎn)速 按照“2.1”項下工藝進(jìn)行操作,固定潤濕劑加入速度為25 r·min-1,擠出螺桿轉(zhuǎn)速為100 r·min-1,考察飼粉螺桿轉(zhuǎn)速(1、2、3 和4 r·min-1)。
粒徑分布結(jié)果見圖2C,當(dāng)轉(zhuǎn)速為1 r·min-1時,飼粉速度慢,生產(chǎn)效率低,同時粉末被乙醇充分潤濕,顆粒粒徑大,并有大顆粒及片狀顆粒產(chǎn)生;當(dāng)轉(zhuǎn)速為2 和3 r·min-1時,粉體與乙醇混勻混合,顆粒粒徑減小,細(xì)粉量少,粒徑分布基本相似;飼粉螺桿轉(zhuǎn)速提高為4 r·min-1時,單位體積內(nèi)粉末量較大,部分粉末未被潤濕直接流出,導(dǎo)致細(xì)粉過多,并在出料口處出現(xiàn)靜電吸附現(xiàn)象。即轉(zhuǎn)速在2、3 r·min-1時,可生產(chǎn)出較為適宜的顆粒。這兩組轉(zhuǎn)速下顆粒的Carr’s 指數(shù)均小于16%、Hausner 比值均不超過1.2、休止角均小于40°,綜合考慮,確定飼粉螺桿的最優(yōu)轉(zhuǎn)速為2 r·min-1。
圖2 不同因素對腸溶顆粒粒徑分布的影響Fig 2 Effect of different factors on particle size of enteric coated granules
2.2.1 溶出度檢測方法 參考《中國藥典》2015年版四部雙氯芬酸鈉腸溶制劑溶出度測定方法[12]并改進(jìn),建立溶出度檢測方法如下:
取本品(相當(dāng)于雙氯芬酸鈉25 mg),照溶出度與釋放度測定法(通則0931 第一法),以0.1 mol·L-1鹽酸溶液750 mL 為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100 r·min-1,溫度為(37±0.5)℃,依法操作,分別于10、20、30、45、60、90 和120 min時,取溶液10 mL,并向杯內(nèi)補(bǔ)充等量同溫的0.1 mol·L-1鹽酸溶液。取出的液體經(jīng)0.45 μm 水系濾膜濾過,取續(xù)濾液作為各供試品溶液。酸中溶出2 h 后,立即加入預(yù)熱至(37±0.5)℃的0.2 mol·L-1磷酸鈉溶液250 mL,混勻(必要時用2 mol·L-1的氫氧化鈉溶液或2 mol·L-1的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH 值至6.8),轉(zhuǎn)速不變,分別于繼續(xù)溶出后的5、10、15、20、30、45、60 min 時,取溶液10 mL,經(jīng)0.45 μm 水系濾膜濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液,同時向溶出杯內(nèi)補(bǔ)充等量同溫的pH 6.8 緩沖溶液(0.1 mol·L-1鹽酸溶液和0.2 mol·L-1磷酸鈉溶液,按3∶1 混合均勻,必要時用2 mol·L-1的氫氧化鈉溶液或2 mol·L-1的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH 值至6.8)。
另配制雙氯芬酸鈉在0.1 mol·L-1鹽酸溶液和pH 6.8 PBS 緩沖溶液中的對照品溶液,質(zhì)量濃度均為10 μg·mL-1。取各供試品溶液和對照品溶液適量,照紫外-可見分光光度法(通則0401),在276 nm 波長處測量各溶液的吸光度,并計算各時間點的累積溶出度。
2.2.2 處方組成 固定腸溶顆粒中雙氯芬酸鈉的含藥量為25%,對主藥與腸溶材料的比例、腸溶材料的型號、填充劑的類型與比例進(jìn)行考察。腸溶顆粒的處方組成見表1。其中腸溶材料分別選擇丙烯酸樹脂Eudragit L100-55 和Eudragit L100,填充劑分別選擇乳糖(Lac)、微晶纖維素(MCC)及其混合物,采用“2.1”項下方法制備雙氯芬酸鈉腸溶顆粒。
表1 雙氯芬酸鈉腸溶顆粒處方組成(%)Tab 1 Composition of diclofenac sodium enteric granules (%)
將各處方所得到的腸溶顆粒與片劑常用輔料(如填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑等,不含腸溶性材料)混合均勻,采用8 mm 沖頭壓片,片重220 mg,得到規(guī)格為25 mg 的雙氯芬酸鈉片。采用“2.2.1”項下方法考察片劑的溶出行為,結(jié)果見圖3。
2.2.3 主藥與腸溶材料的比例 調(diào)整主藥與腸溶材料Eudragit L100-55 的質(zhì)量比分別為3∶1、2∶1 和1∶1(即處方R1、R2 和R3),所制備片劑的溶出度測定結(jié)果見圖3A,在0.1 mol·L-1鹽酸溶液120 min 內(nèi),觀察到3 種片劑體積膨脹但不崩解,片劑表層的部分顆粒漂浮在介質(zhì)中幾乎不溶解,溶出度均未超過2%。而在pH 6.8 PBS 溶液中,漂浮的顆粒首先溶解,片劑逐漸溶蝕。其中R1 溶出最快,30 min 時累積溶出度接近100%;R2 在45 min 溶出超過85%,60 min 時藥物基本完全溶出;R3 溶出最慢,60 min 時累積溶出度僅為80%,說明隨Eudragit L100-55 用量增加,雙氯芬酸鈉的釋放速度明顯降低。
2.2.4 腸溶材料的型號 腸溶材料分別選擇Eudragit L100-55 和Eudragit L100(即處方R2 和R4),所制備片劑的溶出度測定結(jié)果見圖3B。在0.1 mol·L-1鹽酸溶液120 min 內(nèi),2 種片劑的溶出度均未超過2%;而在pH 6.8 PBS 溶液中,R2 片劑的釋放略高于R4。由于Eudragit L100-55 在pH 5.5 以上溶解;Eudragit L100 則在pH 6.0 以上溶解,因此在pH 6.8 PBS 溶液中Eudragit L100-55 更快溶解,出現(xiàn)微小差異。
2.2.5 填充劑篩選 分別選擇乳糖、微晶纖維素及兩者1∶1 的混合物(即處方中R2、R5 和R6)制備腸溶顆粒,所得片劑的溶出度測定結(jié)果見圖3C。3 種片劑在酸性介質(zhì)中120 min 的溶出度均未超過2%;但在pH 6.8 PBS 介質(zhì)中的溶出度差異較為明顯,R2 的溶出度明顯高于R5 和R6,45 min 時累積溶出度接近100%,而R6 僅為55%左右,R5 不超過25%,說明疏水性微晶纖維素會阻礙雙氯芬酸鈉腸溶顆粒的溶出。
這可能是因為隨著腸溶材料Eudragit L100-55的溶解,顆粒中的藥物向外釋放,此時,水溶性乳糖比疏水性微晶纖維素更快溶解[13-14],在顆粒中產(chǎn)生較多孔隙,加快了水分的滲入,因此藥物的溶出速度明顯加快,溶出程度隨之增強(qiáng);而疏水性微晶纖維素則更可能在顆粒中膨脹,有可能阻礙Eudragit L100-55 的溶解,導(dǎo)致溶出速度和溶出程度的下降。
2.2.6 硬度篩選 基于前述已經(jīng)確定的處方,對壓片硬度進(jìn)行考察,分別選擇30~50 N、50~70 N 和70~90 N 3 種硬度進(jìn)行壓片,考察各組片劑的片重差異、脆碎度和溶出情況。
根據(jù)表2可知,在3 種硬度條件下,片重差異限度均符合藥典規(guī)定;且脆碎度均未超過1%,亦無斷裂、龜裂及粉碎的片劑,表明在篩選的片劑硬度范圍內(nèi),硬度對雙氯芬酸鈉腸溶片的片重差異和脆碎度不產(chǎn)生影響。
表2 不同硬度自制片片重差異及脆碎度Tab 2 Weight difference and brittleness of self-made tablets with different hardness
由圖3D 可知,在酸性介質(zhì)中,硬度越低,藥物的釋放量逐漸升高,但即使如此,3 種片劑120 min 時溶出仍未超過10%;在pH 6.8 中,低硬度組(30~50 N)5 min 時累積溶出度高達(dá)65%,25 min 藥物即完全釋放;中硬度組(50~70 N)呈現(xiàn)緩慢釋藥的趨勢,45 min 時累積溶出度超過90%,60 min 時藥物基本釋放完全;而高硬度組(70~90 N)溶出速度最慢,45 min 時溶出尚未達(dá)到75%。由此可見,硬度對片劑溶出結(jié)果影響較為顯著,低硬度條件下,在酸性介質(zhì)中,片劑崩解后有較多顆粒漂浮在介質(zhì)表面,增加了顆粒與介質(zhì)之間的接觸面積,從而提高了酸中藥物的累積溶出度,同時當(dāng)溶出介質(zhì)向堿性條件過渡時,有大量藥物被溶解;而高硬度條件下,片劑崩解慢,溶出結(jié)果偏低。為避免酸中溶出偏高,并防止藥物在堿中釋放不全,綜合考慮,選擇50~70 N 作為雙氯芬酸鈉腸溶片的硬度。
圖3 不同因素對雙氯芬酸鈉腸溶制劑溶出行為的影響Fig 3 Effect of different factors on dissolution behaviors of diclofenac sodium enteric-coated preparation
2.2.7 溶出度對比 綜上,確定自制雙氯芬酸鈉腸溶顆粒的處方為:雙氯芬酸鈉、Eudragit L100-55 和乳糖質(zhì)量比為25∶12.5∶62.5。三者分別過60 目篩,混合均勻,以乙醇為潤濕劑,先在最優(yōu)工藝下制備腸溶顆粒,再添加適宜的片劑輔料進(jìn)行混合,采用8 mm 沖頭壓片,控制硬度范圍在50~70 N,即得雙氯芬酸鈉腸溶片劑。并以市售雙氯芬酸鈉腸溶片和雙氯芬酸鈉原料作為參比,探討自研制劑的溶出行為,結(jié)果見圖3E。
在酸性介質(zhì)中,雙氯芬酸鈉原料藥5 min 時約10%的藥物開始溶解,在隨后的120 min 內(nèi)累積溶出度幾乎無變化;進(jìn)入pH 6.8 PBS 介質(zhì)后,藥物開始時溶解較為迅速,然后逐漸減慢,60 min 時累積溶出度約為90%。參比制劑在酸性介質(zhì)中幾乎無藥物釋放;進(jìn)入pH 6.8 PBS 溶液后,初始5 min 仍然無藥物釋放,但到15 min 時累積溶出度已接近90%,20 min 時完全溶出。自研制劑在酸性介質(zhì)中幾乎無藥物釋放;進(jìn)入pH 6.8 PBS 溶液后,45 min 時溶出達(dá)到90%,60 min 時藥物完全釋放。
與參比制劑相比,自研制劑也表現(xiàn)出明顯的腸溶特征,但兩者在腸道的釋放情況有所不同。參比制劑表現(xiàn)為迅速崩解,并在較短的時間內(nèi)釋放出大量的藥物;而自研片劑則表現(xiàn)為溶蝕型溶出的特征,藥物逐漸釋放,但在45 min 時也達(dá)到90%的溶出。這可能與制備原理密切相關(guān),參比制劑采用常規(guī)的濕法制粒、壓片、包腸溶衣,在進(jìn)入腸道環(huán)境后,衣膜迅速溶解剝落,其后片芯快速釋放藥物。而自研制劑中的腸溶顆粒則是利用乙醇誘發(fā)出腸溶材料的黏性進(jìn)行濕法制粒,從而表現(xiàn)出溶蝕釋藥的特性。
2.3.1 色譜條件 色譜柱:Sepax GP-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm); 流動相: 磷酸鹽緩沖液-甲醇(36∶64,V/V);柱溫:40℃;流速:1 mL·min-1;進(jìn)樣量:20 μL;檢測波長:263 nm[15]。
2.3.2 血漿處理方法 取凍存的兔血漿,室溫放置至完全融化。精密移取解凍血漿200 μL 置于離心管內(nèi),加入10 μg·mL-1的吲哚美辛甲醇溶液200 μL 作為內(nèi)標(biāo)溶液,加入乙腈600 μL 作為蛋白沉淀劑,渦旋混合振蕩3 min,隨后3500 r·min-1離心10 min。精密移取全部上清液至另一個離心管中,待有機(jī)溶劑揮干后,加入200 μL 流動相復(fù)溶,渦旋混合振蕩3 min,3500 r·min-1離心10 min,取上清液20 μL 注入高效液相色譜儀,檢測血漿中的藥物含量。
2.3.3 給藥及取樣 取新西蘭白兔6 只,隨機(jī)分為A、B 兩組,每組3 只,分別給予參比制劑和自制雙氯芬酸鈉腸溶片,并于給藥前禁食12 h,自由飲水。實驗過程中,將兔固定于兔盒中,將片劑完整塞入兔的會咽部,使其自動吞咽,同時灌入適量清水,以防藥片黏附在食道膜壁上,整個過程要避免兔將藥片嚼碎。分別于給藥前和給藥 后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12 和24 h 耳緣靜脈采血1 mL,置于預(yù)先浸潤肝素鈉的離心管中,3500 r·min-1離心10 min,取上層血漿,放置于-20 ℃冰箱中冷凍保存。按照“2.3.1”項下方法進(jìn)樣測定。
2.3.4 藥動學(xué)參數(shù) 測定各時間點的血藥濃度,并采用PK Solver 藥動學(xué)軟件分析,繪制藥-時曲線,結(jié)果見圖4,對主要的藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析和統(tǒng)計學(xué)檢驗,結(jié)果見表3。
由圖4、表3可知,從藥時曲線下面積來看,與參與制劑相比,自制制劑在家兔體內(nèi)的平均滯留時間(MRT)和達(dá)峰時間(Cmax)均有所延長,但達(dá)峰濃度比參比制劑的低;自制制劑的AUC0~t、AUC0~∞略低,說明其生物利用度比參比制劑略低;但其達(dá)峰時間與參比制劑相似。從藥動學(xué)研究結(jié)果可知,以Eudragit L100-55 作為腸溶材料后進(jìn)行TSG,隨后壓片得到的自制制劑在兔體內(nèi)可以實現(xiàn)藥物腸溶;雖然自制制劑與參比制劑的處方及工藝不同,但自制制劑簡化了包腸溶衣膜的工藝;同時,自制制劑在兔體內(nèi)表現(xiàn)出了一定的緩釋效果,降低了參比制劑中由于藥物在腸道中快速釋放產(chǎn)生的局部藥物濃度過高而可能引起的腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險。
圖4 兔子口服給藥雙氯芬酸鈉后平均血藥濃-時間變化曲線Fig 4 Mean plasma concentration-time profiles of diclofenac sodium in rabbits after the oral administration
表3 各制劑在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)(Mean±SD,n =3)Tab 3 Pharmacokinetic parameters of each preparation in rabbits(Mean±SD,n =3)
雖然原料藥的溶出曲線與腸溶顆粒的溶出曲線相似,將原料藥直接灌裝腸溶膠囊可以達(dá)到同樣的目的,但將原料藥直接灌裝腸溶膠囊存在以下缺點:
① 從溶出曲線可知原料藥在酸中2 h 約有10%的溶出,而腸溶顆粒僅有2%左右的溶出,直接罐裝膠囊可能會因為局部濃度過高而對胃造成一定的刺激,產(chǎn)生相應(yīng)的不良反應(yīng)。
② 雙氯芬酸鈉的溶解度隨pH 的升高而逐漸提高,會因為在堿中迅速崩解,并在較短的時間內(nèi)釋放出大量的藥物,造成局部濃度過高而對腸道黏膜造成強(qiáng)烈的刺激,從而引起腸道的不良反應(yīng)。
③ 雙氯芬酸鈉原料藥為白色或類白色粉末,易吸潮,直接罐裝因為粉末的流動性差,分散性、附著性、團(tuán)聚性等現(xiàn)象比較明顯,易存在裝量差異較大、吸潮等問題;且如果不加其他輔料,不能確保用藥的安全性。因此不建議原料藥直接罐裝腸溶膠囊。而通過TSG 技術(shù)將其制備成腸溶顆粒后流動性增加,上述分散性,附著性等現(xiàn)象明顯減少,可以使顆粒具有一定的防潮性、緩釋性和腸溶性等,而且腸溶顆??勺鳛橹虚g體,將其制備成片劑、膠囊劑等其他劑型,從而保證用藥的安全性,降低對胃腸道的刺激。
本文首先通過雙螺桿濕法制粒技術(shù)制備雙氯芬酸鈉腸溶顆粒,而后壓制成片,與參比制劑相比,在pH 6.8 PBS 溶液表現(xiàn)出溶蝕型的釋放特征,可能是由于雙螺桿擠出捏合塊的作用較強(qiáng),明顯強(qiáng)于通常的濕法制粒,形成的小顆粒比較致密,孔隙率低,隨著表層致密的Eudragit L100-55 的逐漸溶解以及內(nèi)部乳糖的溶蝕,藥物才逐漸釋放出來。且在制粒過程中形成無數(shù)個類似的表面被Eudragit L100-55 溶液潤濕的小顆粒;已溶解的Eudragit L100-55 溶液作為黏合劑被均勻分散在整個顆粒內(nèi)部,但實際上本制備方式下的Eudragit L100-55 溶液黏度很高,均勻分散需要一定的時間,而此時由于擠壓受熱且加入量很少,部分乙醇可能已經(jīng)揮發(fā),溶解的Eudragit L100-55重新在表面析出,形成較為致密的一層。在顆粒表面的這一層Eudragit L100-55 可能就是阻止顆粒在胃液中溶解的主要原因。
與參比制劑相比,從溶出結(jié)果和藥效學(xué)結(jié)果來看,自制的雙氯芬酸鈉腸溶片劑可以實現(xiàn)在酸中不溶、堿中釋放的腸溶特性,且在家兔體內(nèi)的釋放略慢,達(dá)峰濃度下降,有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。與傳統(tǒng)的濕法制粒(如流化制粒[16]、高剪切制粒[17])相比,TSG 技術(shù)具有工藝簡單、操作易行、可實現(xiàn)顆粒連續(xù)式生產(chǎn)等諸多優(yōu)點,在連續(xù)制造生產(chǎn)模式中顯示出巨大的優(yōu)勢和潛力。本研究將其用于制備腸溶型制劑是一個新的嘗試,所得到的腸溶顆??蛇M(jìn)一步制成片劑和膠囊,有望成為一種新的腸溶制劑生產(chǎn)方式。