田世穎，吉恒瑩，阿布都熱西提·阿布力克木

(新疆師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830054)

2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物是重要的有機(jī)合成中間體[1]。以其合成的2,2,2-三鹵(Cl，Br)甲基酮類化合物[2]是多功能化合物合成中的重要模塊，如α-鹵代甲基酮[3-5]、吡唑啉酮取代的叔三氟甲基醇[6]、α-氯內(nèi)酰胺[7]以及雙硫化合物[8]的合成；2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物在α-氨基酸[9]、α-取代羧酸[10]、雜環(huán)化合物[11]以及取代烯酸[12]的合成中發(fā)揮了重要作用；2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物是合成具有殺螨活性的2,2,2-三氯甲基芐醇菊酸酯[13]、工業(yè)香料2,2,2-三氯代甲基芐原醇乙酸酯[14]的重要原料；2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物與醛反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物[15]、二氯乙烯[16]、炔烴[17]、氯甲基酮[18]等重要合成中間體。

由于2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物在有機(jī)合成中的重要應(yīng)用，其合成方法的研究備受關(guān)注。目前，最常用的方法是利用羰基化合物在堿促進(jìn)下通過系列反應(yīng)合成得到。如Merz等[19]以羰基化合物為底物，在1%～5%(摩爾濃度)丙酸乙酯(BTEA)、0 ℃、NaOH條件下，合成了2,2,2-三氯乙醇。作者所在課題組[1]以醛為底物、催化量的KOH為堿性試劑、回收溴仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、-10 ℃條件下，合成了收率高達(dá)99%的2,2,2-三溴乙醇。研究者還開發(fā)了以CX3COOH[20]或CCl3COOH/CCl3COONa[21]為鹵化試劑合成2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物的方法，這2種方法雖然操作簡單，但殘留的鹵化試劑易污染環(huán)境。此外，還開發(fā)了羰基化合物存在下CCl4的電還原反應(yīng)[22]，以PbX2為催化劑、Al、DMF條件下的三鹵甲基化反應(yīng)[23]以及三甲基硅烷基(TMS)為保護(hù)基的反應(yīng)[24]，但這些方法都或多或少存在一些缺陷，如收率不高、對溫度要求苛刻、有金屬參與反應(yīng)等。

“一鍋法”從簡單易得的原料出發(fā)，不經(jīng)中間體的分離，直接得到目標(biāo)化合物，具有原子經(jīng)濟(jì)和環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)[25-28]，是有機(jī)合成方法的研究熱點(diǎn)。2012年，Snowden課題組[29]開發(fā)了2種“兩步一鍋法”合成2,2,2-三氯乙醇的方法，均以戴斯-馬丁高碘烷(DMP)為氧化劑，首先在氬氣保護(hù)下將伯醇氧化成醛，再使用鹵化試劑，0 ℃下將醛轉(zhuǎn)化為2,2,2-三氯乙醇。第一種方法是以DMF為溶劑，在室溫下完全反應(yīng)生成醛后，0 ℃下以CCl3COOH/CCl3COONa(3.3 eq.)為鹵化試劑合成2,2,2-三氯乙醇；第二種方法是以氯仿為溶劑，室溫下將伯醇轉(zhuǎn)化為醛后，使用1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(TBD，3.3 eq.)將生成的醛轉(zhuǎn)化為2,2,2-三氯乙醇。目前，采用一鍋法從伯醇合成2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物的研究還比較少，因此，開發(fā)更加高效、實(shí)用的一鍋法合成2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物的新方法具有重要意義。

在有機(jī)合成中常用各種鹵仿作為氘代試劑、溶劑等，但隨之產(chǎn)生的有機(jī)廢料不易處理，回收成本高。如果能將這些有機(jī)廢料利用于有機(jī)合成中，必會成為保護(hù)環(huán)境和資源回收利用的新途徑。鑒于此，作者在前期工作[1]的基礎(chǔ)上，以2-碘?；郊姿?IBX)為氧化劑、純度為90%左右的回收鹵仿為鹵化試劑、DMF為溶劑、KOH/MeOH為堿性試劑，采用一鍋法從伯醇合成2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物，并對合成條件進(jìn)行優(yōu)化，采用1HNMR對產(chǎn)物進(jìn)行表征。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

苯甲醇、2-溴苯甲醇、4-溴苯甲醇、2-氯苯甲醇、4-氯苯甲醇、2-甲基苯甲醇、4-甲基苯甲醇、2-萘甲醇、2-吡啶甲醇、2-噻吩甲醇、苯丙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、2-碘?；郊姿?IBX)、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(DDQ)、高錳酸鉀、甲醇、氫氧化鉀、鹽酸、石油醚、乙酸乙酯、無水硫酸鎂等均為分析純試劑，泰坦科技公司；溴仿、氯仿，實(shí)驗(yàn)室回收試劑。

Cl-200型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，XT4-100B型熔點(diǎn)儀，Varian Inoova-400型核磁共振儀。

1.2 合成方法

以2,2,2-三溴-1-(4-溴苯基)乙醇的合成(圖1)為例。往反應(yīng)容器里依次加入磁子、4-溴苯甲醇(Ⅰa，1 mmol/1.0 eq.)、IBX(1.2 eq.)、DMF(3 mL)，在N2保護(hù)、80 ℃油浴下攪拌反應(yīng)至薄層色譜監(jiān)測原料反應(yīng)完全，得到4-溴苯甲醛(Ⅱa)；再將反應(yīng)容器置于-15 ℃冰浴中，加入溴仿(3.5 eq.)，緩慢滴加KOH(0.5 eq.)的甲醇溶液(0.5 mL)，攪拌1 h后將溫度調(diào)至-10 ℃反應(yīng)，至薄層色譜監(jiān)測原料反應(yīng)完全；加入1 mol·L-1鹽酸溶液(1.5 mL)，攪拌10 min后用乙酸乙酯萃取3次；再用1 mol·L-1鹽酸溶液洗滌2次；有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥濃縮后進(jìn)行硅膠柱層析(層析液為石油醚∶乙酸乙酯=7∶1)，得到2,2,2-三溴-1-(4-溴苯基)乙醇(Ⅲa)。

圖1 2,2,2-三溴-1-(4-溴苯基)乙醇的合成Fig.1 Synthesis of 2,2,2-tribromo-1-(4-bromophenyl)ethanol

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件的優(yōu)化

2.1.1 氧化劑種類和反應(yīng)溫度對化合物Ⅱa收率的影響

以4-溴苯甲醇(Ⅰa)作為模式反應(yīng)底物，在DMF為溶劑的條件下考察氧化劑種類、反應(yīng)溫度對化合物Ⅱa收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 氧化劑種類和反應(yīng)溫度對化合物Ⅱa收率的影響

由表1可知：(1)氧化劑種類對化合物Ⅱa的收率影響較大。與KMnO4、DDQ、PCC比較，以IBX作為氧化劑時，室溫反應(yīng)的收率明顯升高，最高可達(dá)67%。因此，選擇IBX作為氧化劑合成2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物。(2)隨著反應(yīng)溫度的升高，化合物Ⅱa的收率先升高后降低，在反應(yīng)溫度為80 ℃時，收率達(dá)到最高，為76%。因此，選擇最佳反應(yīng)溫度為80 ℃。

2.1.2 IBX用量、KOH用量、N2保護(hù)對化合物Ⅲa收率的影響(表2)

由表2可知：(1)在N2保護(hù)下合成化合物Ⅱa，當(dāng)KOH用量為0.5 eq.時，隨著IBX用量的增加，化合物Ⅲa的收率升高；IBX用量為1.0 eq.時，收率為85%；IBX用量為1.2 eq.時，收率為96%。因此，選擇IBX最佳用量為1.2 eq.。(2)在N2保護(hù)下合成化合物Ⅱa，當(dāng)IBX用量為1.2 eq.時，隨著KOH用量的增加，化合物Ⅲa的收率先升高后降低，在KOH用量為0.5 eq.時收率達(dá)到最高，為96%。因此，選擇KOH最佳用量為0.5 eq.。(3)在無N2保護(hù)下合成化合物Ⅱa，當(dāng)IBX用量為1.2 eq.時，即使將KOH用量增加到0.8 eq.，也不能使反應(yīng)完全，化合物Ⅲa的收率僅83%，明顯低于N2保護(hù)下的收率(91%)。因此，選擇在N2保護(hù)下合成化合物Ⅱa，再進(jìn)一步合成化合物Ⅲa。

表2 IBX用量、KOH用量、N2保護(hù)對化合物Ⅲa收率的影響

2.2 反應(yīng)底物的擴(kuò)展

在最優(yōu)合成條件下，即N2保護(hù)、反應(yīng)溫度80 ℃、氧化劑IBX用量1.2 eq.、DMF為溶劑、鹵仿為鹵化試劑、KOH/MeOH為堿，考察不同取代基的伯醇對一鍋法合成2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物的影響，結(jié)果如圖2所示。

反應(yīng)條件A:伯醇1.0 mmol/1.0 eq.，IBX 1.2 eq.，DMF 3 mL，80 ℃，N2保護(hù)下反應(yīng)完全后在-10 ℃，CHBr3 3.5 eq.，KOH/MeOH(0.5 eq./0.5 mL)條件下反應(yīng)完全，分離收率。反應(yīng)條件B:伯醇1.0 mmol/1.0 eq.，IBX 1.2 eq.，DMF 3 mL，80 ℃，N2保護(hù)下反應(yīng)完全后在-10 ℃，CHCl3 5.0 eq.，KOH/MeOH(1.2 eq./0.5 mL)條件下反應(yīng)完全，分離收率。反應(yīng)條件C:將反應(yīng)條件A放大3倍。反應(yīng)條件D:將反應(yīng)條件B放大4倍。

由圖2可知，以溴仿作為鹵化試劑合成的2,2,2-三溴乙醇類化合物(Ⅲa～Ⅲk)的收率均高于以氯仿作為鹵化試劑合成的2,2,2-三氯乙醇類化合物(Ⅳa～Ⅳk)的收率；當(dāng)伯醇取代基苯環(huán)上有吸電子基(Cl、Br)時，合成的化合物Ⅲa～Ⅲd、Ⅳa～Ⅳd的收率明顯高于取代基苯環(huán)上有甲基時合成的化合物Ⅲf～Ⅲg、Ⅳf～Ⅳg的收率；當(dāng)?shù)孜餅?-萘醇、雜環(huán)類化合物、苯丙醇時，也能以中等收率得到化合物Ⅲh～Ⅲk、Ⅳh～Ⅳk。

在最優(yōu)條件下，進(jìn)行4-溴苯甲醇(Ⅰa)與鹵仿的克級實(shí)驗(yàn)，成功合成了1.172 7 g 2,2,2-三溴-1-(4-溴苯基)乙醇(Ⅲa)，收率89%；1.001 2 g 2,2,2-三氯-1-(4-溴苯基)乙醇(Ⅳa)，收率82%。

2.3 目標(biāo)化合物的表征

2,2,2-三溴-1-(4-溴苯基)乙醇(Ⅲa)：淡黃色液體，收率96%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.59～7.57(d,J=8.0 Hz,2H),7.52～7.50(d,J=8.0 Hz,2H),5.13(s,1H),3.51(s,1H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:134.05,131.25～131.31(m),130.81～130.83(d,J=2.0 Hz),123.80,85.11,53.89。

2,2,2-三溴-1-(2-溴苯基)乙醇(Ⅲb)：淡黃色液體，收率93%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.04～8.02(d,J=8.0 Hz,1H),7.62～7.60(d,J=8.0 Hz,1H),7.40～7.37(m,1H),7.29～7.25(m,1H),5.83(s,1H),3.45(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(4-氯苯基)乙醇(Ⅲc)：淡黃色液體，收率86%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.66～7.64(d,J=8.0 Hz,2H),7.36～7.34(d,J=8.0 Hz,2H),5.16(s,1H),3.48(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(2-氯苯基)乙醇(Ⅲd)：淡黃色液體，收率88%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.04～8.01(m,1H),7.42～7.33(m,3H),5.84(s,1H),3.41～3.43(d,J=8.0 Hz,1H)。

2,2,2-三溴苯乙醇(Ⅲe)：白色固體，收率87%,m.p.73 ℃(文獻(xiàn)值[1]73 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.72～7.70(d,J=8.0 Hz,2H),7.44～7.37(m,3H),5.17(s,1H),3.59(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(4-甲苯基)乙醇(Ⅲf)：白色固體，收率82%,m.p.65 ℃(文獻(xiàn)值[1]65 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.60～7.58(d,J=8.0 Hz,2H),7.20～7.18(d,J=8.0 Hz,2H),5.14(s,1H),2.37(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(2-甲苯基)乙醇(Ⅲg)：白色固體，收率74%,m.p.69 ℃(文獻(xiàn)值[1]69 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.97～7.95(d,J=8.0 Hz,1H),7.33～7.19(m,3H),5.51～5.50(d,J=4.0 Hz,1H),3.37～3.36(d,J=4.0 Hz,1H),2.56(s，3H)。

2,2,2-三溴-1-(2-萘基)乙醇(Ⅲh)：白色固體，收率76%,m.p.86 ℃(文獻(xiàn)值[1]86 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.18(s,1H),7.91～7.83(m,4H),7.55～7.49(m,2H),5.35(s,1H),3.58(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(吡啶-2-基)乙醇(Ⅲi)：白色固體，收率62%,m.p.137 ℃(文獻(xiàn)值[1]137 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.62～8.61(d,J=4.0 Hz,1H),7.81～7.72(m,2H),7.38～7.33(m,1H),6.08(s,1H),5.19(s,1H)。

2,2,2-三溴-1-(噻吩-2-基)乙醇(Ⅲj)：淡黃色液體，收率65%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.40～7.37(m,2H),7.04～7.02(m,1H),5.43(s,1H),3.62(s,1H)。

1,1,1-三溴-4-苯基丁醇(Ⅲk)：無色液體，收率71%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.20～7.45(m,5H),3.87～3.90(m,1H),2.54～3.04(m,4H),1.96～2.06(m,1H)。

2,2,2-三氯-1-(4-溴苯基)乙醇(Ⅳa)：無色液體，收率93%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.54～7.52(d,J=8.0 Hz,2H),7.50～7.48(d,J=8.0 Hz,2H),5.18(s,1H),3.41(s,1H)。

2,2,2-三氯-1-(2-溴苯基)乙醇(Ⅳb)：無色液體，收率90%；1HNMR(400 MHz，CDCl3),δ:7.91～7.89(d,J=8.0 Hz,1H),7.62～7.60(d,J=8.0 Hz,1H),7.37(t,J=8.0 Hz,1H),7.29～7.25(m,1H),5.88～5.87(d,J=4.0 Hz,1H),3.45～3.44(d,J=4.0 Hz,1H)。

2,2,2-三氯-1-(4-氯苯基)乙醇(Ⅳc)：無色液體，收率78%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.57～7.55(d,J=8.0 Hz,2H),7.38～7.36(d,J=8.0 Hz,2H),5.20～5.19(d,J=4.0 Hz,1H),3.44～3.43(d,J=4.0 Hz,1H)。

2,2,2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇(Ⅳd)：無色液體，收率80%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.91～7.88(m,1H),7.43～7.40(m,1H),7.37～7.33(m,2H),5.89～5.88(d,J=4.0 Hz,1H),3.37～3.36(d,J=4.0 Hz,1H)。

2,2,2-三氯苯乙醇(Ⅳe)：無色液體，收率84%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.64～7.62(d,J=8.0 Hz,2H),7.45～7.38(m,3H),5.22(s,1H),3.43(s,1H)。

2,2,2-三氯-1-(4-甲苯基)乙醇(Ⅳf)：無色液體，收率76%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.52～7.50(d,J=8.0 Hz,2H),7.22～7.20(d,J=8.0 Hz,2H),5.19～5.18(d,J=4.0 Hz,1H),3.31～3.30(d,J=4.0 Hz,1H),2.38(s,3H)。

2,2,2-三氯-1-(2-甲苯基)乙醇(Ⅳg)：白色固體，收率70%,m.p.76～78 ℃(文獻(xiàn)值[30]60 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.84～7.82(d,J=8.0 Hz,1H),7.34～7.28(m,2H),7.23～7.21(d,J=8.0 Hz,1H),5.57～5.56(d,J=4.0 Hz,1H),3.29～3.28(d,J=4.0 Hz,1H),2.52(s,3H)。

2,2,2-三氯-1-(2-萘基)乙醇(Ⅳh)：白色固體，收率63%,m.p.94～96 ℃(文獻(xiàn)值[29]93～94 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.09(s,1H),7.91～7.86(m,3H),7.76～7.74(d,J=8.0 Hz,1H),7.56～7.51(m,2H),5.40～5.39(d,J=4.0 Hz,1H),3.47～3.46(d,J=4.0 Hz,1H)。

2,2,2-三氯-1-(吡啶-2-基)乙醇(Ⅳi)：白色固體，收率61%,m.p.131～133 ℃(文獻(xiàn)值[31]110 ℃)；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.65～8.64(d,J=4.0 Hz,1H),7.78～7.74(m,1H),7.41～7.37(m,1H),6.11(s,1H),5.21(s,1H)。

2,2,2-三氯-1-(噻吩-2-基)乙醇(Ⅳj)：紅棕色液體，收率63%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.42～7.40(d,J=8.0 Hz,1H),7.33～7.21(d,J=8.0 Hz,1H),7.05(t,J=4.0 Hz,1H),5.49～5.48(d,J=4.0 Hz,1H),3.45～3.44(d,J=4.0 Hz,1H)。

1,1,1-三氯-4-苯基丁醇(Ⅳk)：無色液體，收率70%；1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.34(t,J=8.0 Hz,2H),7.28～7.23(m,3H),4.03～3.99(m,1H),3.06～2.99(m,1H),2.89～2.88(d,J=4.0 Hz,1H),2.84～2.76(m,1H),2.45～2.27(m,1H),2.06～1.97(m,1H)。

2.4 可能的反應(yīng)機(jī)理[32](圖3)

3 結(jié)論

成功建立了一種經(jīng)濟(jì)、高效、一鍋法合成2,2,2-三鹵(Cl，Br)乙醇類化合物的方法。以1.0 mmol/1.0 eq.伯醇為原料、DMF為溶劑、 1.2 eq.IBX為氧化劑，在N2保護(hù)、80 ℃下反應(yīng)生成相應(yīng)醛；無需分離純化，以回收鹵仿為鹵化試劑、0.5 eq.KOH/MeOH為堿、-10 ℃下實(shí)現(xiàn)一鍋串聯(lián)反應(yīng)獲得目標(biāo)化合物，收率高達(dá)96%。該方法不僅具有原料易得、無金屬催化、底物適用范圍廣以及回收利用廢棄試劑等優(yōu)點(diǎn)，更重要的是為鹵化有機(jī)合成中間體的合成提供了一種新途徑。所用鹵仿為回收試劑(氯仿、溴仿)，既能減少資源的消耗，降低廢液處理對環(huán)境造成的污染，又能節(jié)約成本，為可持續(xù)發(fā)展的綠色化學(xué)提供了一條新途徑。

圖3 反應(yīng)機(jī)理Fig.3 Reaction mechanism