黃 超 董 斌 黃興圣

1 病例資料

患者，女性，42歲。因“進行性乏力倦怠伴胸悶3年”入院。3年前患者因肢體乏力和出現(xiàn)急性呼吸困難，于廈門市某三甲醫(yī)院ICU住院診治，當(dāng)時多次血氣分析提示CO潴留，住院期間查乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AchR)抗體G(immunoglobulin G,lgG)陽性，給予靜脈免疫球蛋白及佩戴呼吸機等綜合治療，好轉(zhuǎn)后出院，出院后1～2個月內(nèi)臨床癥狀好轉(zhuǎn)且較穩(wěn)定。繼后仍表現(xiàn)活動后乏力及呼吸困難，每天間斷佩戴無創(chuàng)呼吸機。同年回當(dāng)?shù)鼐驮\于另一家三甲醫(yī)院，仍擬診“重癥肌無力”，未行特殊免疫調(diào)節(jié)治療，繼續(xù)佩戴無創(chuàng)呼吸機治療。癥狀仍時有波動和反復(fù)，本次因再次出現(xiàn)呼吸困難入住呼吸科，多次夜間血氣分析提示存在CO潴留。既往史：自初中(大約15歲)時開始走路步態(tài)與常人略有不同，但對生活和學(xué)習(xí)無特殊影響，未診治。否認特殊慢性病史?；橛罚阂鸦?，配偶正常，育有1子，健康狀況良好。查體：血壓98/65 mmHg，呼吸20次/分。神清，言語清晰，頸軟，無頸靜脈充盈，心肺(-)，雙下肢無浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)：顱神經(jīng)(-)，四肢肌肉無萎縮及假性肥大，臥位四肢肌力5級，下蹲后起立困難(需手部支撐膝部)，肌張力對稱性減低，下肢明顯(膝關(guān)節(jié)過伸)，行走時髖部左右搖擺(“鴨步”)，四肢腱反射對稱稍減弱，深淺感覺檢查正常，雙側(cè)巴氏征(-)。輔檢：2017年6月15日廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟彩超提示各房室內(nèi)徑及容積大小正常，估測肺動脈收縮壓29.3 mmHg，左室射血分?jǐn)?shù)66%。頭顱MRI示左側(cè)腦室后角旁可見斑片狀等T稍長T信號，余未見明顯異常。肌電圖未見明顯異常；運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度無異常，復(fù)合肌肉動作電位波幅降低；感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，F(xiàn)反應(yīng)未見異常，H反射未見異常。2017年6月20日金域檢驗神經(jīng)肌肉疾病抗體：抗AChR抗體IgG陽性，抗骨骼肌抗體IgG、抗心肌抗體IgG、抗Titin抗體IgG、抗SOX抗體IgG均陰性。2017年6月30日安徽省立醫(yī)院胸腺CT未見異常。2020年6月24日血氣分析提示II型呼吸衰竭，新斯的明試驗陰性。2020年6月26日肌無力三項：抗AchR抗體0.029 nmol/L(-)，抗肌肉特異性酪氨酸激酶 IgG抗體(-)，抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4 抗體(-)。追問病史和家族史，家屬補充其外婆于40歲以后也逐漸出現(xiàn)步態(tài)異常，因條件限制，未特殊診治，現(xiàn)已去世。為明確診斷，該患者于2020年7月6日行全外顯子測序檢出酸性α-葡萄糖苷酶(acid alpha-glucosidase,GAA)基因有2個變異：c.2238G>C:p.W746C、c.859-2A>T，見圖1。至此，臨床確診為：晚發(fā)型龐貝病(late-onset Pompe disease, LOPD)。

圖1 全外顯子測序(紅色箭頭為突變基因位點)

2 討論

糖原貯積?、蛐?glycogen storage disease type Ⅱ，GSD Ⅱ)又稱為龐貝病(Pompe disease，PD)，是一種常染色體隱性遺傳類疾病。其發(fā)病機制為機體編碼GAA的基因突變或缺失，使肌糖原在肌細胞溶酶體累積，溶酶體破裂釋放溶酶體酶分解肌細胞，導(dǎo)致肌無力和肌萎縮的征象。根據(jù)發(fā)病年齡，可分為嬰兒型龐貝病(infantile-onset Pompe disease, IOPD)和LOPD。LOPD又可依發(fā)病年齡，分為兒童型(20歲前發(fā)病)和成人型(20歲后發(fā)病)。成人型LOPD主要表現(xiàn)為肢帶肌無力和呼吸肌無力，翼狀肩胛、股四頭肌萎縮和眼瞼下垂等也十分常見。對于LOPD的診斷，一般有典型的臨床特征，需進一步行GAA活性測定以明確診斷，必要時可對患者進行基因分析以進一步確診。輔助檢查可幫助診斷疾?。孩偌∷峒っ干呤禽^為靈敏的指標(biāo)，但特異性較差；②肌電圖顯示為肌源性損害；③肌肉活檢顯示空泡變性，但陰性不能排除診斷；④采用過碘酸雪夫染色法進行檢測簡便易行，可見肌纖維內(nèi)大量的糖原流出，呈空泡狀，空泡內(nèi)含有嗜堿性物質(zhì)(青紫色)，殘余部分糖原呈紅色。診斷PD的金標(biāo)準(zhǔn)是檢測GAA活性?；驕y序可用于疑難病例的輔助診斷以及產(chǎn)前診斷，目前發(fā)現(xiàn)的GAA基因突變有500多種，其中致病突變有300多種。部分突變不會導(dǎo)致疾病的發(fā)生，例如GAA基因多態(tài)性位點 c.1726G>A(p.G576S)與 c.2065G>A(p.E689K)在亞洲人群中攜帶率約 3.9%，這2種多態(tài)性位點會降低 GAA 活性，但并不導(dǎo)致疾病發(fā)生，稱為假性缺陷等位基因。本例患者15歲開始出現(xiàn)癥狀，于39歲開始出現(xiàn)明顯近端肢體肌無力合并呼吸困難，符合成人型LOPD臨床特征，且全外顯子測序檢出GAA基因2個位點基因突變，故診斷為LOPD。除此之外，該患者肺動脈壓為29.3 mmHg，為輕度肺動脈高壓，考慮可能為呼衰導(dǎo)致機體長期缺氧，缺氧可導(dǎo)致肺小動脈痙攣，進而導(dǎo)致肺動脈高壓，也可能因糖原貯積導(dǎo)致肺動脈重塑。LOPD需要與其他的肌無力疾病進行鑒別，包括重癥肌無力、先天性肌營養(yǎng)不良、吉蘭巴雷綜合征等。重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，85%以上患者的血清AchR抗體濃度增高，且多伴有胸腺增大，臨床表現(xiàn)有晨輕暮重現(xiàn)象，行重復(fù)神經(jīng)電刺激可見波幅衰減，新斯的明治療有效。該患者本次入院檢查，肌無力三項和新斯的明試驗陰性，胸腺CT正常，基本可以排除重癥肌無力的診斷?；颊叱醮伟l(fā)病以丙球和呼吸機治療，癥狀雖好轉(zhuǎn)但維持時間較短，考慮為呼吸機等對癥治療及臥床休息，暫時減輕了臨床癥狀。先天性肌營養(yǎng)不良多從嬰兒期(1歲以內(nèi))開始發(fā)病，為常染色體隱性遺傳疾病，該病與LOPD易鑒別，通過發(fā)病年齡即可區(qū)分，需要與IOPD進行鑒別，肌肉病理活檢顯示典型肌營養(yǎng)不良病理改變，通過病理活檢和基因檢測可以很好地鑒別該疾病。另外，累及神經(jīng)肌肉出現(xiàn)肌無力，嚴(yán)重時累及呼吸肌的疾病鑒別診斷時還需與吉蘭巴雷綜合征相鑒別，此病系一種神經(jīng)根節(jié)段性脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經(jīng)病，除了肌無力，還可有四肢末梢性感覺異常，查體有肢體肌張力減低、腱反射減弱到消失。四肢肌電圖提示有神經(jīng)傳導(dǎo)速度減低，F(xiàn)波、H發(fā)射消失等。且病程2周后，腰穿腦脊液有典型蛋白-細胞分離的改變。對LOPD的治療，使用重組人類a-葡糖苷酶能減少心臟體積，改善心肌和骨骼肌的功能，并減少糖原的貯積。但是酶替代治療難以改善LOPD患者的呼吸功能障礙，需要長期監(jiān)測患者呼吸功能，及時使用輔助通氣治療，可使其5年生存率提高至75%。一般而言，患者起病越早，疾病進展越快，常見死亡于呼吸衰竭。