馮 濤,劉吉開(kāi)

(中南民族大學(xué) 藥學(xué)院,湖北 武漢 430074)

在天然產(chǎn)物中，倍半萜是數(shù)量龐大而及其重要的一類.倍半萜類化合物是由3個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成，含有15個(gè)碳原子.其廣泛存在于植物、微生物、海洋生物以及某些昆蟲(chóng)之中，具有重要的生物功能.例如從坎洛樹(shù)中分離出來(lái)的drimane類倍半萜成分，發(fā)現(xiàn)其對(duì)α4β2煙堿乙酰膽堿受體的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用高于人α3β4和α7亞型，可用于開(kāi)發(fā)新的抗成癮抗抑郁配體[1]；從柳珊瑚Isishippuris中分離得到的倍半萜suberosenol A、suberosanone和suberosenol B acetate對(duì)P-388、A549和HT-29癌細(xì)胞系具有良好的細(xì)胞毒活性[2]；在食用菌金針菇Flammulinavelutipes中發(fā)現(xiàn)抑制HMG-CoA還原酶的倍半萜成分[3]；以及獲諾貝爾獎(jiǎng)的青蒿素，都是倍半萜類成分.在諸多倍半萜結(jié)構(gòu)類型中，有一類結(jié)構(gòu)特殊，具有螺[5,5]十一烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)體系，被稱為恰米烷型倍半萜(圖1).近年來(lái)，越來(lái)越多的恰米烷型倍半萜被發(fā)現(xiàn)，其表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和生物活性的多樣性.本文將不同來(lái)源的恰米烷型倍半萜進(jìn)行綜述，總結(jié)其結(jié)構(gòu)和生物活性，以期推動(dòng)對(duì)該類成分的深入研究.

圖1 Chanigrane 倍半萜生物合成途徑

1 海洋生物中的恰米烷型倍半萜

迄今為止被報(bào)道的恰米烷型倍半萜絕大多數(shù)來(lái)源于紅藻Laurencia屬[4-8].1970年，海洋生物中首個(gè)含有螺原子的倍半萜結(jié)構(gòu)1是從LaurenciaglanduliferaKutzing中分離出來(lái)[4].1976年，Minoeu Suzukid等從L.glandulifera分離得到10-bromo-or-α-chamigrene(2)，glanduliferol(3)，10-bromo-or-α-chamigren-4-one(4)，4,10-dibromo-7,8-epoxy-α-chamigrene(5)，和10-bromo-3,4-epoxy-α-chamigrene(6)并確定了化合物的絕對(duì)構(gòu)型[9].1977年，Warazkiewicz等從L.Nidifica中分離得到nidifocene(7)[10].1982年，F(xiàn)urusaki 等從L.Nipponica[11]中成功獲得3-chloro-4,10-dibromo-7,8-epoxy-α-chamigrene(9)單晶并詳細(xì)進(jìn)行了晶體學(xué)研究，證實(shí)了前面絕對(duì)構(gòu)型的判斷[9,12].1983年，Kazuya Kurata 等依據(jù)從L.nipponica中分離得到的diepoxy-monoacetate(11)的晶體衍射數(shù)據(jù)推出了化合物10的結(jié)構(gòu)[13].由10-debromo衍生物13和化合物16的晶體衍射數(shù)據(jù)對(duì)iso-obtusol(15)和obtusol(12)進(jìn)行了修正，obtusane(17)也通過(guò)X線晶體衍射被確定了絕對(duì)構(gòu)型[14].1989年，Elsworth 在L.Glomerata中分離得到1個(gè)新的恰米烷型倍半萜(18)[15].

圖2 海洋生物中的恰米烷型倍半萜

在2008至2012年間發(fā)現(xiàn)的新恰米烷型倍半萜較多.例如從L.Saitoi中發(fā)現(xiàn)了化合物(8β)-10-bromo-3chloro-2,7-epoxy chamigr-9-en-8α-ol(19)[16]，在L.Okamurai中發(fā)現(xiàn)了4個(gè)新化合物laurokamin B(20)、10-bromo-β-chamigren-8-ol(21)、laurokamin C(22)和10-bromo-7α,8α-epoxychamigren-1-en-3-ol(23)，其中化合物23對(duì)鹽水蝦有細(xì)胞毒活性[17].從L.composite中發(fā)現(xiàn)了1個(gè)新的恰米烷型倍半萜(8β)-10-bromo-3chloro-2,7-epoxy chamigr-9-en-8-ol(24)[18]，從澳大利亞的L.elata中發(fā)現(xiàn)了化合物cycloelatanenes A(25)和B(26)[19].從巴西的L.microcladiaKutz中第一次發(fā)現(xiàn)了化合物 elatol(27)，并發(fā)現(xiàn)黑海膽Echinometralucunter體內(nèi)含有大量的化合物27，證實(shí)了黑海膽對(duì)該海藻具有嗜食性[20].Adriana 等還發(fā)現(xiàn)化合物27具有抗鞭毛蟲(chóng)作用[21].從L.okamurai中發(fā)現(xiàn)2個(gè)重排的恰米烷型倍半萜laorokamins A (28)和B(29)，原有的偕二甲基從C-10位發(fā)生重排遷移至C-10和C-7位[22].

2013年余小青報(bào)道了19個(gè)新的恰米烷型倍半萜30～48，均從復(fù)生凹頂藻L.composite中分離獲得[23].2016年從L.tristicha中分離得到化合物49，經(jīng)活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)具有良好的抗菌活性[24].2018年，從L.compositeYamada 分離得到多個(gè)恰米烷倍半萜[25]，包括1個(gè)重排的倍半萜compositacin A(50)以及2個(gè)在C-5/C-9 和C-3/C-5形成醚鍵的恰米烷倍半萜51和53，且在C-10位首次發(fā)現(xiàn)羰基.發(fā)現(xiàn)了化合物54對(duì)真菌Microsporumgypseum具有良好的抑制活性，MIC80為 4 μg/mL，而化合物53～56對(duì)人肺腺癌細(xì)胞A-549具有微弱的毒性，IC50在48.6～85.2 μmol/L 之間[25]，化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2.

2 真菌中的恰米烷型倍半萜

迄今為止從真菌中報(bào)道恰米烷型倍半萜數(shù)量不多[26].在高等真菌中只有4個(gè)恰米烷型倍半萜被報(bào)道.2010年從擔(dān)子菌Steccherinumochraceum分離得到2個(gè)含有過(guò)氧橋環(huán)的恰米烷型倍半萜steperoxides A(57)和B(58)[27]，同年又從中分離得到化合物steperoxides C(59)和D(60)，經(jīng)活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)化合物60具有良好的抑制金黃色釀膿葡萄球菌的作用，在10和 5 μg/disk 的抑制范圍是22和 19 mm[28].

在植物內(nèi)生菌中少量恰米烷型倍半萜被報(bào)道.2010年Supichar Chokpaiboon等從泰國(guó)紅樹(shù)林Xylocarpusgranatum內(nèi)生真菌中分離得到3個(gè)新恰米烷型倍半萜merulines A-C(61～63)，經(jīng)活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)化合物61和63對(duì)BT474(人乳腺癌細(xì)胞)和SW620(結(jié)腸癌細(xì)胞)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性，對(duì)BT474的IC50值分別為4.98和 1.57 μg/mL，對(duì)SW620的IC50值為4.84和 4.11 μg/mL，化合物62沒(méi)有明顯的抗腫瘤活性[29].2011年該課題組對(duì)該菌種進(jìn)行擴(kuò)大發(fā)酵，繼續(xù)對(duì)其次生代謝產(chǎn)物進(jìn)行分離，得到1個(gè)新的恰米烷型倍半萜化合物meruline D(64).對(duì)分離到的meruline A～D和steperoxide A進(jìn)行活性探究，發(fā)現(xiàn)meruline C主要通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移以劑量依賴性的方式表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗血管生成活性，其作用是通過(guò)降低Erk1/2的磷酸化來(lái)介導(dǎo)的，同時(shí)在大鼠主動(dòng)脈環(huán)發(fā)芽(體外)和小鼠Matrigel(體內(nèi))試驗(yàn)中，merulinC也表現(xiàn)出良好的活性.他們還發(fā)現(xiàn)steperoxide A和merulinC是C-4/C-7位的過(guò)氧橋環(huán)，steperoxide A的活性稍微弱于merulinC，但是其余C-2/C-7過(guò)氧橋環(huán)的化合物沒(méi)有表現(xiàn)出相應(yīng)活性，因此他們認(rèn)為C-4/C-7位的過(guò)氧橋環(huán)在構(gòu)效中起著至關(guān)重要的作用[30].

從來(lái)自紅樹(shù)林Sonneratiaapetala的植物內(nèi)生真菌Talaromycesflavus中分離得到4個(gè)新化合物talaperoxides A-D(65～68)，經(jīng)活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)化合物talaperoxides B和D對(duì)5種癌細(xì)胞(MCF-7, MDA-MB-435, HepG2, HeLa和PC-3)具有細(xì)胞毒性，IC50值在0.70～2.78 μg/mL 之間.但是對(duì)金黃色釀膿葡萄球菌、大腸桿菌、胃八迭球菌、綠膿假單胞菌、白色念珠菌和黑曲霉菌都沒(méi)有表現(xiàn)出良好的抑制活性.構(gòu)效關(guān)系分析顯示，C-7位碳的絕對(duì)構(gòu)型對(duì)化合物活性起關(guān)鍵作用[31].

2016年，從紅樹(shù)林植物Bruguieragymnorrhiza的內(nèi)生真菌Pseudolagarobasidiumacaciicol中分離得到一系列恰米烷型倍半萜acaciicolinolides A～C和acaciicolinols A～L，活性測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有過(guò)氧橋環(huán)的化合物有較好的生物活性，提出倍半萜內(nèi)過(guò)氧化物的細(xì)胞毒性活性可能來(lái)自由內(nèi)過(guò)氧化物同解裂解產(chǎn)生的反應(yīng)自由基.如此的輻射鈣物種反過(guò)來(lái)又可以與細(xì)胞存活所需的生物分子(酶或蛋白質(zhì))反應(yīng)，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[32].同年在泰國(guó)紅樹(shù)林Xylocarpusgranatum葉片中分離出來(lái)的植物內(nèi)生菌XG8D中分離得到6個(gè)新的恰米烷型倍半萜merulinols A～G(69～74).經(jīng)活性測(cè)試后發(fā)現(xiàn)化合物71和72對(duì)KATO-3細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性，IC50值分別為33.80～36.20和24.48～25.82 μmol/L[33].

3 植物中的恰米烷型倍半萜

在植物中分離得到的恰米烷型倍半萜鳳毛麟角.2000年在五味子果實(shí)中首次被發(fā)現(xiàn)75[34]，2013年在藥用植物L(fēng)eonurusjaponicus再次被分離得到，經(jīng)活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)3種革蘭氏陽(yáng)性菌(Macrococcuscaseolyticus、Staphylococcusauricularis、Staphylococcusaureus)有抑制作用，MIC分別為25、50、200 μg/mL[36]，真菌中的恰米烷型倍半萜(57～74)和植物中的恰米烷型倍半萜(75)化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3.

圖3 真菌和植物中的恰米烷型倍半萜

4 總結(jié)與展望

恰米烷型倍半萜具有復(fù)雜多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性多樣性.可從化學(xué)結(jié)構(gòu)入手探究其構(gòu)效關(guān)系，從已有數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn):

1) 恰米烷型倍半萜目前主要來(lái)源于海洋生物，多被鹵素原子取代，紅藻Laurencia屬含量較多，結(jié)構(gòu)變化主要來(lái)自碳原子的重排、取代基的變化以及醚鍵環(huán)系的生成.

2) 恰米烷型倍半萜的結(jié)構(gòu)中多在C-4/C-7或C-2/C-7位上有過(guò)氧橋環(huán)相連接，并且研究表明C-4/C-7有過(guò)氧橋環(huán)的化合物具有較強(qiáng)的生物活性；且另一項(xiàng)研究表明C-7位碳原子的絕對(duì)構(gòu)型與是否具有更好的生物活性相關(guān)，對(duì)今后探究不同結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系具有很大的研究意義.

3) 從植物及其它資源中發(fā)現(xiàn)的恰米烷型倍半萜很少，預(yù)示著真菌中含有該類型成分的特定生物合成基因.