周嘉培 王小平 曹志群 王永森

摘要 目的：借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)平臺，研究半夏瀉心湯治療功能性消化不良（FD）的作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制。方法：基于中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）篩選半夏瀉心湯的有效成分及作用靶點(diǎn)。通過GeneCards數(shù)據(jù)庫提取FD相關(guān)基因。運(yùn)用Cytoscape軟件構(gòu)建“活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖，上傳關(guān)鍵靶點(diǎn)至STRING平臺建立蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，最后利用ClueGO插件進(jìn)行京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結(jié)果：半夏瀉心湯有效活性成分共211種;關(guān)鍵靶點(diǎn)共70個，包括ALB、CASP3、VEGFA等;KEGG通路富集得到相關(guān)作用通路15類，主要涉及TNF信號通路、核因子κB信號通路、5-羥色胺（5-HT）信號通路、PI3K-AKT信號通路等。結(jié)論：調(diào)節(jié)炎癥、胃動力、胃腸高敏性以及雌激素含量等途徑是半夏瀉心湯治療FD的潛在作用機(jī)制，本研究為FD治療方案的進(jìn)一步改進(jìn)提供了客觀的參考方向。

關(guān)鍵詞 半夏瀉心湯;功能性消化不良;作用機(jī)制;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);炎癥;胃動力;內(nèi)臟高敏性;雌激素水平

Internet Pharmacology Study of Banxia Xiexin Decoction in the Treatment of Functional Dyspepsia

ZHOU Jiapei1，WANG Xiaoping1，CAO Zhiqun2，WANG Yongsen2

（1 School of Traditional Chinese Medicine，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250355，China; 2 Digestive Endoscopy Clinic Department，Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China）

Abstract Objective：To study the related target and mechanism of Banxia Xiexin Decoction in the treatment of functional dyspepsia by using network pharmacology.Methods：The active ingredients and targets of Banxia Xiexin Decoction were screened by TCMSP.Functional Dyspepsia related genes were extracted from the Genecards database.The network map of “active ingredient-target-disease” was constructed by Cytoscape software.The key targets were uploaded to the STRING platform to establish the protein interaction network.Finally，the ClueGO plug-in was used to analyze the enrichment of the KEGG pathway.Results：There were 211 active ingredients in Banxia Xiexin Decoction; a total of 70 key targets，including ALB，CASP3，VEGFA，EGFE，IL6 and MAPK8.The enrichment of KEGG pathway resulted in 15 types of related pathways，mainly including TNF signaling pathway，NF-kappa B signaling pathway，5-HT signaling pathway and p13k-art signaling pathway.Conclusion：Regulating inflammation，gastric motility，gastrointestinal hypersensitivity，estrogen content and other approaches are the potential mechanisms of Banxia Xiexin Decoction in the treatment of FD.This study provides an objective reference direction for the further improvements of FD treatment.

Keywords Banxia Xiexin Decoction; Function Dyspepsia; Action mechanism; Network pharmacology; Inflammation; Gastric motility; Visceral hypersensitivity; Estrogen level

中圖分類號：R285文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.010

功能性消化不良（Functional Dyspepsia，F(xiàn)D）為一組非器質(zhì)性、系統(tǒng)性、代謝性疾病的功能性癥候群，以上腹部疼痛或燒灼感、餐后飽脹不適以及早飽為主癥，還可伴有食欲不振、噯氣、惡心或嘔吐等兼夾癥狀[1]，臨床發(fā)病率高，普通人群發(fā)病率可達(dá)20%～40%，且有逐年上升的趨勢[2]。FD的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為其發(fā)病主要與胃腸道運(yùn)動功能障礙、內(nèi)臟高敏性、胃酸刺激、幽門螺桿菌（Helicobacter Pylori，HP）感染以及精神心理因素等因素相關(guān)[3]。單純服用西藥治療效果有限，復(fù)發(fā)率高，對患者生命質(zhì)量亦有較大影響。近年來逐漸重視從中醫(yī)藥角度對FD進(jìn)行治療，臨床療效顯著。

中醫(yī)學(xué)中，歷代醫(yī)家對FD的認(rèn)識與闡述散在于“胃痞”“胃脘痛”等的相關(guān)論述中，以“脾虛氣滯、胃失和降”為核心病機(jī)[4]，恰與半夏瀉心湯辛開苦降之作用機(jī)制相吻合[5]。半夏瀉心湯出自《傷寒雜病論》，具有辛開苦降、寒熱平調(diào)之性，亦有燥濕健脾、和胃散結(jié)之功，用于診療該病的歷史悠久且療效確切[6-8]。藥理學(xué)研究表明，半夏瀉心湯可通過調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動、調(diào)控胃腸激素、抑制HP活性、降低內(nèi)臟敏感性、影響Cajal間質(zhì)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)免疫功能等機(jī)制以改善FD患者的臨床癥狀[9-14]。然而半夏瀉心湯組成復(fù)雜，目前對于其治療FD的作用靶點(diǎn)及通路研究尚未十分明晰，故本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)，對半夏瀉心湯治療FD的作用靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測，從成分、靶點(diǎn)、作用通路等多層次對其相關(guān)作用機(jī)制展開分析，以期為半夏瀉心湯治療FD的臨床研究與治療提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 半夏瀉心湯活性成分篩選及作用靶點(diǎn)挖掘

中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）為挖掘藥物成分、靶標(biāo)、相關(guān)疾病及相互作用網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)信息聚合平臺[15]。通過該數(shù)據(jù)庫檢索半夏瀉心湯的7種組成藥物（半夏、黃連、黃芩、干姜、甘草、人參、大棗），并根據(jù)口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提取藥物的活性成分;同時利用TCMSP處理、篩選并刪除重復(fù)值，挖掘此7種藥物的作用靶點(diǎn)。

1.2 FD相關(guān)疾病基因的獲取

GeneCardss是人類基因綱要，使研究人員能夠有效地搜尋和關(guān)聯(lián)人類基因、疾病、變異、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和生物途徑[16]。運(yùn)用其檢索“Functional Dyspepsia”（功能性消化不良），獲取疾病的相關(guān)基因，并進(jìn)行疾病基因的相關(guān)分析。

1.3 半夏瀉心湯作用靶基因的提取

UniProt整合Swiss-Prot、TrEMBL、PIR-PSD三大數(shù)據(jù)庫而成，為包含通用蛋白序列及其詳細(xì)注釋的大型蛋白資源數(shù)據(jù)庫[17]。檢索該數(shù)據(jù)庫中半夏瀉心湯組成藥物的作用靶蛋白，得到其相應(yīng)的作用靶基因Gene Symbol。

1.4 藥物、疾病的基因匹配及網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的建立

將半夏瀉心湯的藥物靶基因Gene Symbol與FD相關(guān)疾病基因Gene Symbol對比匹配，獲取半夏瀉心湯對于FD的治療作用靶點(diǎn)，并將TCMSP提取的藥物活性成分及其治療FD的作用基因靶點(diǎn)運(yùn)用Cytoscape 3.7.2軟件進(jìn)行處理，構(gòu)建活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)。

1.5 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)建立采用STRING（Version 11.0，https：//string-db.org）在線平臺，將半夏瀉心湯治療FD的作用靶點(diǎn)上傳，物種設(shè)置為“Homo Sapiens”（人類）進(jìn)行檢索，構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，排除離散點(diǎn)，分析并得到前30位具有關(guān)鍵作用的靶點(diǎn)。

1.6 半夏瀉心湯治療FD靶蛋白的基因本體功能注釋及京都基因與基因組百科全書通路富集分析

基因本體（Gene Ontology，GO）數(shù)據(jù)庫為適用于各種物種的、對基因和蛋白功能進(jìn)行限定和描述的數(shù)據(jù)庫，利用R語言的org.Hs.eg.db包將基因symbol轉(zhuǎn)化為Entrez ID，并利用clusterProfiler包對關(guān)鍵作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析。京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）是整合了基因組、化學(xué)和系統(tǒng)功能信息的綜合數(shù)據(jù)庫，對關(guān)鍵作用靶點(diǎn)運(yùn)用Cytoscape插件ClueGo進(jìn)行KEGG通路富集分析。

2 結(jié)果

2.1 半夏瀉心湯“有效成分-靶基因”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

運(yùn)用TCMSP檢索半夏瀉心湯藥物組成，篩選得到半夏瀉心湯組成藥物的有效活性成分共211種，其中半夏13種、黃連14種、黃芩36種、干姜5種、甘草92種、人參22種、大棗29種。同時利用TCMSP及UniProt數(shù)據(jù)庫得到其相應(yīng)的靶基因Gene Symbol共129個。

借助GeneCards檢索得到FD的相關(guān)疾病基因，將半夏瀉心湯活性成分靶基因Gene Symbol與FD疾病基因取交集，得到半夏瀉心湯治療FD的作用靶基因70個。

利用Cytoscape 3.7.2軟件處理上述數(shù)據(jù)，構(gòu)建疾病藥物相互作用的“FD-活性成分-交集靶點(diǎn)”可視化網(wǎng)絡(luò)圖。紅色節(jié)點(diǎn)表示半夏瀉心湯藥物活性成分，紫色節(jié)點(diǎn)代表藥物作用于FD的蛋白靶點(diǎn);連線表示藥物活性成分靶基因與疾病靶點(diǎn)的相互作用關(guān)系。標(biāo)注半夏瀉心湯的主要有效成分包括：槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、黃芩苷等，共同作用靶點(diǎn)包括雌激素受體、過氧化物酶體增殖物激活受體、糖原合成酶激酶、檢查點(diǎn)激酶1等。見圖1。

2.2 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖

運(yùn)用STRING 11.0在線數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，得到蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，節(jié)點(diǎn)共70個，為半夏瀉心湯治療FD的作用靶蛋白，其中具有相互作用關(guān)系的蛋白質(zhì)共69個，有1個離散點(diǎn)。以Degree（度值）來表征靶點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要性，Degree值實(shí)際為與該點(diǎn)相連接的邊的數(shù)量，邊越多說明它與網(wǎng)絡(luò)中

其他靶點(diǎn)的相互作用關(guān)系越復(fù)雜。根據(jù)Degree值篩選出排名前30的治療關(guān)鍵靶點(diǎn)，包括白蛋白（ALB）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP3）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGFA）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、絲裂原激活蛋白激酶8（MAPK8）等。見圖2～3。

2.3 關(guān)鍵靶點(diǎn)的GO功能注釋

用R語言對半夏瀉心湯治療FD的70個作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能注釋，結(jié)果主要涉及異源二聚體蛋白活性、核受體活動、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活劑活性、DNA聚合酶Ⅱ特異性、銨離子結(jié)合、類固醇激素受體活性等功能活動。見圖4。

2.3 關(guān)鍵靶點(diǎn)的KEGG通路分析

70個作用靶點(diǎn)涉及的信號通路可以分為15類，包括腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、雌激素信號通路、p53信號通路、PI3K-AKT信號通路等。繪制各類通路間相互作用與聯(lián)系的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。見圖5～6。

3 討論

FD屬中醫(yī)“痞滿”“胃脘痛”的范疇，其病位在胃，與肝、脾亦密切相關(guān)，病理性質(zhì)總屬虛實(shí)夾雜、寒熱錯雜，以脾虛為本，氣滯、食積、痰濕等邪實(shí)為標(biāo)[1]。脾胃升降平衡、燥濕相濟(jì)則中焦安和;脾胃不和，脾清不升、胃難降濁，抑或肝失疏泄則中焦氣機(jī)失和壅滯，發(fā)為痞滿，甚者氣機(jī)不通，而為胃痛之證[18]。總而言之，中焦氣機(jī)失和為基本病機(jī)。而調(diào)中焦之法，莫貴于“和”，即吳鞠通所言“治中焦如衡”，衡以寒熱、升降、燥濕、虛實(shí)[18]，而衡此四者之方，當(dāng)首選辛開苦降、寒熱平調(diào)、燥濕和胃、補(bǔ)虛瀉實(shí)之半夏瀉心湯。

半夏瀉心湯出自張仲景《傷寒雜病論》，原文見于《傷寒論·辨太陽病脈證并治》：“傷寒五六日，嘔而發(fā)熱者，柴胡湯證具……但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯?！薄督饏T要略·嘔吐噦下利病脈證病治》：“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之。”為治心下痞之主方。方由半夏、黃連、黃芩、干姜、甘草、人參、大棗7味而成，其中半夏為君，溫以散痰結(jié)之邪、化以運(yùn)脾而燥濕、下氣以復(fù)胃降之職;干姜辛以暢氣，溫以助半夏燥濕健脾之力;黃連、黃芩苦寒沉降，寒以清中焦之熱，苦以降上炎之火;人參、大棗、甘草健脾益氣以扶正虛，甘草亦有調(diào)和之功[19]。諸藥相伍，燥濕健脾益氣，和胃降氣散結(jié)，正合FD脾虛氣滯、胃失和降、寒熱錯雜、中焦失暢之病機(jī)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究亦表明：半夏、干姜、黃連、黃芩、人參具有保護(hù)胃黏膜、抗炎、抗菌、保肝利膽等功效[20-24]。但對于整方的作用靶點(diǎn)及機(jī)制仍尚未明晰。

本研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯中槲皮素、山柰酚、黃芩苷等主要成分，ALB（首位作用靶點(diǎn)）、IL6、MAPK8等主要作用靶點(diǎn)，TNF（首位信號通路）、核因子κB、PI3K-AKT等重要信號通路均與炎癥反應(yīng)有關(guān)。故而推測半夏瀉心湯對FD的治療作用主要通過抑制腸道炎癥反應(yīng)完成。目前，十二指腸低度炎癥已被證實(shí)為FD發(fā)病的重要病理學(xué)機(jī)制[25]。十二指腸黏膜低度炎癥可引起十二指腸的敏感性增高，使FD患者的十二指腸更易受到刺激[26]。而十二指腸被刺激后可引發(fā)胃動力障礙以及內(nèi)臟高敏性[27]。胃動力異常包括胃排空延遲以及胃舒張功能受損，胃排空延遲則食物存積而出現(xiàn)胃脹、堵悶等，胃容受性舒張受損則食物納入后胃順應(yīng)性下降而引起FD早飽癥狀。內(nèi)臟高敏性則與FD餐后腹痛、噯氣、惡心有關(guān)[28]，但具體機(jī)制尚不清。

本研究得到的作用靶點(diǎn)及通路中，ALB在近年來的研究中多被認(rèn)為是一種炎癥標(biāo)志物，并非營養(yǎng)標(biāo)志物，除營養(yǎng)功能外，在清除自由基、抗凝、改變毛細(xì)血管通透性方面亦發(fā)揮著重要作用[29]。IL6為細(xì)胞免疫因子，與多種慢性炎癥的發(fā)病相關(guān)，其過度表達(dá)可使內(nèi)環(huán)境紊亂、腸上皮通透性增加、中性粒細(xì)胞游出聚集而引發(fā)局部炎癥[30]。腫瘤壞死因子（TNF）為炎癥介質(zhì)，分為TNF-α、TNF-β 2種亞型，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生。TNF-α不僅與腫瘤細(xì)胞的殺傷有關(guān)，還可誘導(dǎo)核因子κB信號通路的活化[31]。核因子κB為核蛋白因子，對于機(jī)體炎癥與細(xì)胞凋亡具有重要作用[32]，研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制TLR9/NF-κB/iNOS信號通路，可緩解十二指腸的炎癥狀態(tài)，改善FD癥狀[33]。細(xì)胞內(nèi)核因子κB活化可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)（如TNF-α、IL-6等）的釋放，顯著增加TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)的表達(dá)。而TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)又可正反饋于核因子κB信號通路，誘導(dǎo)其活化，同時亦可激活MAPK、p13k-AKT等通路，使炎癥作用進(jìn)一步擴(kuò)大[34]。半夏瀉心湯中主要成分槲皮素、山柰酚、黃芩苷即是通過抑制上述通路以及炎癥介質(zhì)的表達(dá)以抗炎，進(jìn)而達(dá)到治療FD的目的[35-37]。

除炎癥反應(yīng)外，半夏瀉心湯亦可直接調(diào)節(jié)胃動力以及內(nèi)臟高敏性。胃收容性舒張功能由一氧化氮介導(dǎo)的迷走神經(jīng)反射調(diào)節(jié)，一氧化氮可舒展胃腸道平滑肌，使近端胃舒張而增加胃底容量[38]。TNF-α可影響迷走神經(jīng)反射，造成胃容受性舒張功能受損，而產(chǎn)生FD早飽癥狀[39-40]。核因子κB轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中可使促凋亡因子發(fā)生轉(zhuǎn)錄[41]，導(dǎo)致胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）大量凋亡的發(fā)生，ICC為參與神經(jīng)傳導(dǎo)的胃腸動力起搏細(xì)胞，調(diào)節(jié)胃腸道正常運(yùn)動功能，ICC的大量凋亡，可使胃動力下降，胃排空延緩[42]。另外FD的發(fā)生與雌激素、5-羥色胺（5-HT）亦存在著密切聯(lián)系。有研究表明[43]，雌激素可調(diào)節(jié)胃腸感覺及運(yùn)動功能，在圍絕經(jīng)期FD發(fā)病中起著重要作用。雌激素水平降低可引發(fā)抑郁及情感障礙，使得交感神經(jīng)興奮、迷走神經(jīng)的張力降低，進(jìn)而引發(fā)胃腸道運(yùn)動障礙及內(nèi)臟高敏性[44]。故半夏瀉心湯可通過調(diào)節(jié)雌激素水平達(dá)到治療FD的效果，同時此機(jī)制也解釋了FD在圍絕經(jīng)期女性高發(fā)的原因。而5-HT作為外周神經(jīng)遞質(zhì)，可參與腦-腸間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其一方面直接作用于內(nèi)臟傳入神經(jīng)使內(nèi)臟呈高敏狀態(tài)，另一方面通過激活相關(guān)肽的釋放以影響胃腸動力[21]。

中醫(yī)藥對于FD的治療療效顯著，半夏瀉心湯作為其證治的經(jīng)典方劑，在臨床上運(yùn)用廣泛且療效確切，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，分析了經(jīng)典方劑半夏瀉心湯的有效成分及其治療FD的作用靶點(diǎn)和可能的作用機(jī)制，證實(shí)了半夏瀉心湯對FD的治療具有多靶點(diǎn)、多途徑的作用，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢。同時對于這些關(guān)鍵靶點(diǎn)的研究，也為今后治療FD的新藥物研發(fā)提供了方向。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為研究中醫(yī)藥的復(fù)雜機(jī)制開辟了一條客觀的道路，當(dāng)然，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究存在著有效化合物及作用靶點(diǎn)數(shù)量有限、數(shù)據(jù)庫存在偏倚等局限，未來還需更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支撐[45]。

參考文獻(xiàn)

[1]張聲生，欽丹萍，周強(qiáng)，等.消化系統(tǒng)常見病功能性消化不良中醫(yī)診療指南：基層醫(yī)生版[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（8）：3619-3625.

[2]Ohara S，Kawano T，Kusano M，et al.Survey on the prevalence of GERD and FD based on the Montreal definition and the Rome Ⅲ criteria among patients presenting with epigastric symptoms in Japan[J].J Gastroenterol，2011，46（5）：603-611.

[3]羅欣，王玉珍.功能性消化不良發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（76）：91-92，107.

[4]張聲生，趙魯卿.功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識意見（2017）[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（6）：2595-2598.

[5]田亞欣，王鳳云，張嬌，等.功能性消化不良的常用方劑及藥對規(guī)律總結(jié)[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22（21）：182-185.

[6]丁憲春，夏秋敏，王淑敏.半夏瀉心湯治療寒熱錯雜型胃病的辨證分析[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2015，21（5）：598-599.

[7]李賽，李東.半夏瀉心湯治療功能性消化不良的系統(tǒng)評價[J].北京中醫(yī)藥，2016，35（5）：456-461.

[8]曹璐敏，王鵬程.半夏瀉心湯加減治療功能性消化不良臨床觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2018，34（6）：648-649.

[9]祝捷，李宇航，王慶國，等.半夏瀉心湯對功能性消化不良大鼠胃排空及血漿胃動素的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2005，6（6）：335-337.

[10]邢德剛，董艷芬，梁燕玲，等.半夏瀉心湯對功能性消化不良大鼠Cajal間質(zhì)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報，2012，28（3）：336-338.

[11]譚達(dá)全，鄧冰湘，周祖怡，等.半夏瀉心湯對幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎小鼠血清IL-2、IL-8影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].新中醫(yī)，2005，37（7）：92-93.

[12]方正清，張育琴，許冠蓀.電針和半夏瀉心湯對功能性消化不良大鼠胃動素的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，24（5）：379-382.

[13]賈永芳，馬玉坤，趙丹丹，等.半夏瀉心湯對束縛應(yīng)激小鼠免疫功能的影響[J].四川動物，2011，30（5）：805-806.

[14]張豐華，孫香娟，邱桂蘭，等.半夏瀉心湯對糖尿病大鼠空腹血糖與胃腸激素調(diào)控作用的研究[J].中藥藥理與臨床，2014，30（1）：8-10.

[15]Ru J，Li P，Wang J，et al.TCMSP：a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines[J].J Cheminform，2014，6：13.

[16]Stelzer G，Rosen N，Plaschkes I，et al.The GeneCards Suite：From Gene Data Mining to Disease Genome Sequence Analyses[J].Current Protocols in Bioinformatics，2016，54：1.30.1-1.30.33.

[17]UniProt Consortium T.UniProt：the universal protein knowledgebase[J].Nucleic Acids Res，2018，46（5）：2699.

[18]方霜霜，蘇曉蘭，瞿先侯，等.從“治中焦如衡”論治功能性消化不良[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2020，13（1）：67-69.

[19]石鋮，王茜，劉宇，等.基于Keap1/Nrf2/ARE信號通路探討半夏瀉心湯對慢性萎縮性胃炎大鼠的影響及作用機(jī)制[J/OL].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志：1-8[2021-09-03].https：//doi.org/10.13422/j.cnki.syfjx.20211901.

[20]王榮.中藥飲片人參成分及藥理作用的研究討論[J].北方藥學(xué)，2019，16（9）：194-195.

[21]亓雪，張穎穎.干姜的化學(xué)、藥理研究進(jìn)展[J].山東化工，2018，47（14）：41-42.

[22]鄭勇鳳，王佳婧，傅超美，等.黃芩的化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展[J].中成藥，2016，38（1）：141-147.

[23]蓋曉紅，劉素香，任濤，等.黃連的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中草藥，2018，49（20）：4919-4927.

[24]單靖珊.半夏的藥理實(shí)驗(yàn)研究綜述[J].中國藥師，2008，11（11）：1370-1373.

[25]Zhu C，Zhao L，Zhao J，et al.Sini San ameliorates duodenal mucosal barrier injury and low-grade inflammation via the CRF pathway in a rat model of functional dyspepsia[J].Int J Mol Med，2020，45（1）：53-60.

[26]Oshima T，Okugawa T，Tomita T，et al.Generation of dyspeptic symptoms by direct acid and water infusion into the stomachs of functional dyspepsia patients and healthy subjects[J].Aliment Pharmacol Ther，2012，35（1）：175-182.

[27]Lee KJ，Tack J.Duodenal implications in the pathophysiology of functional dyspepsia[J].J Neurogastroenterol Motil，2010，16（3）：251-257.

[28]鄧?yán)颍旅涝?，姚樹坤，?功能性消化不良及其不同亞型的近端胃功能評估[J].中華消化雜志，2014，34（6）：374-378.

[39]Hübner M，Mantziari S，Demartines N，et al.Postoperative albumin drop is a marker for surgical stress and a predictor for clinical outcome：a pilot study[J].Gastroenterol Res Pract，2016，2016：8743187.

[30]宋紅新，馬旭冉，王敦方，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的黃芩湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的潛在機(jī)制研究[J].藥學(xué)學(xué)報，2020，55（2）：247-255.

[31]馮馨銳，崔雨舒，何志濤，等.腫瘤壞死因子-α的生物學(xué)功能研究進(jìn)展[J].吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報，2019，40（1）：66-68.

[32]劉素榮，葉孟.NF-κB和凋亡相關(guān)的調(diào)控途徑[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2009，21（1）：86-88.

[33]鮑昱含，王垂杰，姜巍.中藥治療功能性消化不良多靶點(diǎn)作用機(jī)制研究現(xiàn)狀[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2020，22（1）：194-197.

[34]李聰，胡強(qiáng)，張燕翔，等.槲皮素的藥理學(xué)活性研究進(jìn)展[J].湖北中醫(yī)雜志，2018，40（6）：63-66.

[35]劉晟文，劉建英.槲皮素藥理學(xué)作用的研究進(jìn)展[J].中華肺部疾病雜志（連續(xù)型電子期刊），2020，13（1）：104-106.

[36]陳育華，周克元，袁漢堯.山柰酚藥效的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2010，31（8）：1064-1066.

[37]朱亞南，楊七妹，張碩，等.黃芩苷與黃芩素藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J].時珍國醫(yī)國藥，2020，31（4）：921-925.

[38]Asano H，Tomita T，Nakamura K，et al.Prevalence of Gastric Motility Disorders in Patients with Functional Dyspepsia[J].J Neurogastroenterol Motil，2017，23（3）：392-399.

[39]Liebregts T，Adam B，Bredack C，et al.Small bowel homing T cells are associated with symptoms and delayed gastric emptying in functional dyspepsia[J].Am J Gastroenterol，2011，106（6）：1089-1098.

[40]Emch GS，Hermann GE，Rogers RC.TNF-alpha activates solitary nucleus neurons responsive to gastric distension[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2000，279（3）：G582-586.

[41]Cramer F，Christensen CL，Poulsen TT，et al.Insertion of a nuclear factor kappa B DNA nuclear-targeting sequence potentiates suicide gene therapy efficacy in lung cancer cell lines[J].Cancer Gene Ther，2012，19（10）：675-683.

[42]Kwon JG，Hwang SJ，Hennig GW，et al.Changes in the structure and function of ICC networks in ICC hyperplasia and gastrointestinal stromal tumors[J].Gastroenterology，2009，136（2）：630-639.

[43]朱夢霞，黃群，王芳，等.女性功能性消化不良患者血清褪黑素和雌激素水平的變化[J].世界華人消化雜志，2015，23（19）：3038-3044.

[44]黃更珍，賀國斌，周曉晴，等.功能性消化不良患者血漿腦腸肽及白介素6與精神心理因素關(guān)系的研究[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2017，10（2）：127-130.

[45]世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評價方法指南[J].世界中醫(yī)藥，2021，16（4）：527-532.

（2020-12-16收稿 責(zé)任編輯：魏慶雙）