毛娟妃，梁冠冕，丁群芳

[中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(浙江省腫瘤醫(yī)院)/中國科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所,杭州 310022]

神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺系統(tǒng)或運(yùn)動神經(jīng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛[1]。神經(jīng)病理性疼痛在普通人群中的發(fā)病率為3.3%～8.2%[2]，世界衛(wèi)生組織(WHO)研究結(jié)果[3]其患病率在一般人群中則高達(dá)10%；占各類慢性疼痛的30%以上[4]，癌痛患者中約32.5%被診斷為癌癥神經(jīng)病理性疼痛[5]。其頑固性和高發(fā)性不僅嚴(yán)重影響個人生活質(zhì)量，也給社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[6]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療顯得尤為重要。但由于其疼痛本身特性加重了診斷的難度，且目前臨床上針對神經(jīng)病理性疼痛篩檢的方法較少，如皮膚神經(jīng)活檢，而神經(jīng)影像學(xué)檢查因創(chuàng)傷性大和儀器成本高，并未在臨床上廣泛開展。國際疼痛學(xué)會神經(jīng)病理性疼痛學(xué)組推薦：ID-pain、神經(jīng)病理性疼痛量表(neuropathic pain questionnaire，NPQ)[7]、利茲神經(jīng)病理性疼痛癥狀與體征評分(leeds assessment of neuropathic symptoms and signs scale scores，LANNS)、神經(jīng)病理性疼痛評估(douleur neuropathique 4,DN4)[8]等量表可應(yīng)用于臨床篩查。量表相對于特殊的儀器、痛苦的檢查而言因其操作簡便、經(jīng)濟(jì)、效率高，易于在臨床上開展。NPQ與其他量表相比，不僅涉及疼痛性質(zhì)的評估，還包括患者情緒的評估，因而能更加準(zhǔn)確地篩查出神經(jīng)病理性疼痛。但就目前現(xiàn)有研究而言，其診斷準(zhǔn)確性在不同研究中報道不一。所以筆者將通過循證醫(yī)學(xué)的方法，綜合分析NPQ篩檢神經(jīng)病理性疼痛的有效性，以期為臨床篩檢神經(jīng)病理性疼痛提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以“neuropathic pain”“NP”“pain measurement”“neuropathic pain questionnaire”“NPQ”“clinical study”“humans”為英文檢索詞，檢索外文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane Library；以“神經(jīng)病理性疼痛”“神經(jīng)病理性疼痛問卷”“NPQ”“神經(jīng)病理疼痛量表”為中文關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)和維普同期中文文獻(xiàn)。研究時限自2003年1月至2019年3月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究目的為評價或探討神經(jīng)病理性疼痛篩查工具NPQ的篩查效果；②研究對象為疼痛病程長或反復(fù)發(fā)作3個月及以上的患者；③金標(biāo)準(zhǔn)為從事疼痛專業(yè)的主治醫(yī)師的醫(yī)療診斷。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)及未發(fā)表，數(shù)據(jù)資料不全及無法獲取四格表數(shù)據(jù)，即真陽性數(shù)(true positive,TP)、假陽性數(shù)(false positive,FP)、真陰性數(shù)(true negative,TN)、假陰性數(shù)(false negative,FN)；②篩查工具是NPQ以外的其他篩查工具；③綜述、會議、個案報道、學(xué)位論文、基礎(chǔ)研究等。(3)觀察指標(biāo)：靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比、受試者工作特征(receiver operator characteristic curve,ROC)曲線及曲線下面積(area under curve,AUC)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價

采用PENNY等[9]等提出的“診斷準(zhǔn)確性研究質(zhì)量評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies,QUADAS)”對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價。該量表有14個條目，每個條目的評價標(biāo)準(zhǔn)以“是”“否”“不清楚”表示。滿足條目標(biāo)準(zhǔn)的為“是”，不滿足或未提及條目標(biāo)準(zhǔn)的為“否”，部分滿足或從無法從文獻(xiàn)中得到相關(guān)信息的為“不清楚”。完全符合條目標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)質(zhì)量高為A級；部分滿足條目標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)質(zhì)量中等為B級；完全不符合標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)質(zhì)量低為C級。由兩位作者同時且獨立地評價文獻(xiàn)質(zhì)量，有疑義兩人協(xié)商討論，或由第3位作者仲裁。

1.4 文獻(xiàn)資料提取

由兩位作者按照事先設(shè)計的資料提取表獨立提取資料，有疑義兩人協(xié)商討論，或由第3位作者仲裁。提取資料包括：(1)基本資料：第一作者、發(fā)表年限、地區(qū)、診斷界值、樣本量。(2)診斷參數(shù)信息：TP、FP、TN、FN。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用meta-Disc1.4.0.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計算合并靈敏度和特異度、AUC、繪制ROC曲線，若曲線呈“肩臂”狀分布,說明存在閾值效應(yīng)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共納入6篇文獻(xiàn)，其中1篇中文文獻(xiàn)、5篇英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征

6篇文獻(xiàn)中有7項篩檢試驗，共篩查1 299例疼痛患者，年齡35～75歲，見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

依據(jù)QUADS工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價及等級分級，其中1篇文獻(xiàn)為A級，5篇為B級，見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

項目1：病例譜是否包含了各種病例及易混淆的疾病病例；項目2：研究對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)是否明確；項目3：金標(biāo)準(zhǔn)是否能準(zhǔn)確區(qū)分有病、無病狀態(tài)；項目4：金標(biāo)準(zhǔn)和待評價試驗檢測的間隔時間是否足夠短，以避免出現(xiàn)疾病病情的變化；項目5：是否所有的標(biāo)本或隨機(jī)選擇的標(biāo)本均接受了金標(biāo)準(zhǔn)試驗；項目6：是否所有病例無論待評價試驗的結(jié)果如何，都接受了相同的金標(biāo)準(zhǔn)試驗；項目7：金標(biāo)準(zhǔn)試驗是否獨立于待評價試驗；項目8：待評價試驗的操作是否描述的足夠清楚且可進(jìn)行重復(fù)；項目9：金標(biāo)準(zhǔn)試驗的操作是否描述的足夠清楚且可進(jìn)行重復(fù)；項目10：待評價試驗的結(jié)果判讀是否是在不知曉金標(biāo)準(zhǔn)試驗結(jié)果的情況下進(jìn)行的；項目11：金標(biāo)準(zhǔn)試驗的結(jié)果判讀是否是在不知曉待評價試驗結(jié)果的情況下進(jìn)行的；項目12：當(dāng)解釋試驗結(jié)果時，可獲得的臨床資料是否與實際應(yīng)用中可獲得的臨床資料一致；項目13：是否報告了難以解釋/中間試驗結(jié)果；項目14：對退出研究的病例是否進(jìn)行解釋。

2.4 meta分析結(jié)果

ROC曲線未呈“肩臂”狀分布，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.296，P=0.518，說明不存在閾值效應(yīng)所致的異質(zhì)性。6篇研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(I2=75.6%，P=0.000 4)，遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta分析結(jié)果顯示：合并診斷比值比為4.66(2.62，8.29)，合并靈敏度為0.63(0.58，0.67)，合并特異度為0.74(0.70，0.77)，AUC為0.724(標(biāo)準(zhǔn)誤為0.050 1)，見表3～5、圖2。最后根據(jù)納入研究對象的基本特征(年齡、量表類型)進(jìn)行亞組分析，見表6。

表3 異質(zhì)性檢驗結(jié)果

表4 合并靈敏度檢驗結(jié)果

表5 合并特異度檢驗結(jié)果

表6 亞組分析結(jié)果

圖2 ROC曲線

2.5 敏感性分析

將合并靈敏度或特異度差異較大的研究——李君等[9]、TERKAWI等[14]、HALLSTROM等[11]分別排除后，再進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示合并靈敏度、特異度數(shù)值變化不大，說明結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

3 討 論

2003年KRAUSE等[10]研制了NPQ并驗證了其信度，研究表明NPQ可用于評估神經(jīng)病理性疼痛，靈敏度為64%，特異度為74%。同年，其又研制了NPQ簡表，僅保留了麻木感、針刺感、觸發(fā)感，3項特異判斷項。相關(guān)研究顯示，NPQ簡表與原量表在篩檢神經(jīng)病理性疼痛時具有一致的診斷效果[13]。

本研究共納入6篇文獻(xiàn)，共計1 299例患者進(jìn)行了meta分析，以確定NPQ篩檢神經(jīng)病理性疼痛的有效性。結(jié)果顯示：NPQ對鑒別神經(jīng)病理性疼痛合并靈敏度是0.63，合并特異度是0.74，AUC為0.724，提示NPQ鑒別神經(jīng)病理性疼痛的有效性為中度。

亞組分析結(jié)果顯示，60歲以下與60歲及以上患者的合并靈敏度存在差異，分別是0.69和0.51，說明NPQ篩檢的靈敏度隨著年齡的增長而降低，同時也可能因老年人的各項生理機(jī)能的下降導(dǎo)致對疼痛不敏感造成NPQ篩檢靈敏度下降。對于量表類型，原量表NPQ合并靈敏度為0.59,合并特異度為0.77，簡表NPQ-SF的合并靈敏度為0.68，合并特異度為0.70，兩者之間存在差異且與BACKONJA等[13]結(jié)論不一致。提示原量表與簡表在篩檢神經(jīng)病理性疼痛患者之間有差異，依據(jù)此meta分析結(jié)果，簡表篩檢效果高于原量表。

從以上結(jié)果可知，所納入的各項研究間存在不同程度的異質(zhì)性，在一定程度上說明NPQ作為獨立指標(biāo)篩檢其疼痛的有效性存在一定的局限性。2008年國際疼痛學(xué)會神經(jīng)病理性疼痛特別興趣小組重新制訂的神經(jīng)病理性疼痛分級系統(tǒng)中也提到僅依據(jù)患者的臨床病史、主訴、問卷所得的結(jié)果僅達(dá)到“疑似神經(jīng)病理性疼痛”這一診斷水平，而達(dá)到最高等級的“明確的神經(jīng)病理性疼痛”則需要客觀的檢測[15]。這同時也說明NPQ并不能代替臨床診斷。而NPQ及LANNS、DN4等也只作為篩查的第1步，即是否為神經(jīng)病理性疼痛的篩查，而對其疼痛的性質(zhì)、程度則需要進(jìn)一步評估，諸如使用McGill疼痛問卷(McGill pain questionnaire,MPQ)[16-17]、簡化版McGill疼痛問卷(short-form McGill pain questionnaire-2，SF-MPQ-2)[18-19]。盡管本研究發(fā)現(xiàn)NPQ不是最佳的神經(jīng)病理性疼痛篩檢工具，但可以通過應(yīng)用于不同的研究對象來提高其篩檢神經(jīng)病理性疼痛患者的有效性。目前，國內(nèi)篩查神經(jīng)病理性疼痛的量表或問卷大部分是從國外引進(jìn)，而基于國內(nèi)實際情況的自主研制甚少，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該積極嘗試研制新的神經(jīng)病理性疼痛篩檢工具，指導(dǎo)臨床醫(yī)護(hù)人員為患者提供更有效的優(yōu)質(zhì)服務(wù)，以改善現(xiàn)有神經(jīng)病理性疼痛評估工具的不足。

由于本研究僅納入6篇文獻(xiàn)且未進(jìn)行偏倚檢測，同時沒有檢索未發(fā)表的研究，故不能排除潛在的發(fā)表偏倚。期待后續(xù)納入更多的相關(guān)研究，從循證醫(yī)學(xué)角度提出更有力的證據(jù)說明NPQ篩檢效果，為神經(jīng)病理性疼痛篩查工具的研究提供參考依據(jù)。