程 倩,陳少云△,江德鵬,黎建蓉

(1.重慶三峽醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 404100;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 400010)

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2，SARS-CoV-2)可引起新型冠狀病毒肺炎[1]，對(duì)康復(fù)患者的隨訪有助于深入了解新型冠狀病毒肺炎的遠(yuǎn)期影響。在臨床工作中，部分患者達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)后會(huì)再次出現(xiàn)SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性，稱為長(zhǎng)時(shí)間核酸陽(yáng)性。本研究對(duì)35例長(zhǎng)時(shí)間核酸陽(yáng)性患者進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2-3月重慶三峽醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬人民醫(yī)院接診的曾在外院治療且達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)后再次出現(xiàn)核酸陽(yáng)性的35例長(zhǎng)時(shí)間核酸陽(yáng)性患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)新型冠狀病毒肺炎符合《新型冠狀病毒肺炎診療指南(試行第八版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠婦女；(2)拒絕加入本研究者。本研究通過(guò)重慶三峽醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校附屬人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核及批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1觀測(cè)指標(biāo)

根據(jù)病歷資料按首次住院癥狀、體征、檢查結(jié)果，回顧性分為輕型、普通型、重型和危重型患者。第2次出院后每月隨訪，共6個(gè)月，每次隨訪檢查項(xiàng)目包括癥狀、體征，SARS-CoV-2抗體IgG、IgM(采用化學(xué)發(fā)光法，若結(jié)果高于正常值10 AU/mL，則視為陽(yáng)性)，血常規(guī)(白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù))，肝腎功能(總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、清蛋白、尿素氮、血肌酐、血尿酸)，肺功能[出院2月開(kāi)始，記錄1 s用力呼氣容積(FEV1)、FEV1%、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、剩余最大肺活量的75%時(shí)的呼氣流速(MEF75%)、剩余最大肺活量的50%時(shí)的呼氣流速(MEF50%)，肺功能數(shù)據(jù)根據(jù)《常規(guī)肺功能檢查基層指南(2018年)》[3-4]5級(jí)分法進(jìn)行評(píng)定]和胸部高分辨率CT(HRCT，每2個(gè)月檢測(cè)1次)。

1.2.2CT視覺(jué)評(píng)分

在吸氣末屏氣掃描胸部并重建層厚為1.5 cm。由放射科主任醫(yī)師讀片，參考特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的病灶評(píng)分方法。將肺內(nèi)殘留的磨玻璃陰影、間質(zhì)陰影(包括小葉內(nèi)間隔增厚和不規(guī)則條索影)分別進(jìn)行評(píng)分，即每個(gè)肺葉的殘留病灶評(píng)分為0～5分。0分：無(wú)殘留病灶；1分：<5%肺葉的殘留病灶；2分：5%～<25%肺葉的殘留病灶；3分：25%～<50%肺葉的殘留病灶；4分：50%～<75%肺葉的殘留病灶；5分：≥75%肺葉的殘留病灶。每種征象分?jǐn)?shù)為0～25分，分?jǐn)?shù)疊加，評(píng)分越高，CT表現(xiàn)越明顯。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般情況及流行病學(xué)資料

35例患者中男20例，女15例，平均年齡(48±15)歲。輕型12例，普通型23例，無(wú)重型及危重型病例。有基礎(chǔ)疾病者8例，其中高血壓2例，2型糖尿病2例，半年前有腦出血開(kāi)顱手術(shù)史1例，8年前有結(jié)核性腹膜炎史1例，缺鐵性貧血1例，慢性阻塞性肺疾病1例。職業(yè)分布：事業(yè)單位4例，農(nóng)民工30例，學(xué)生1例。流行病學(xué)：高危地區(qū)旅居史5例，接觸確診新型冠狀病毒肺炎患者17例，聚集性發(fā)病13例。截至出院6月，首次核酸陽(yáng)性時(shí)間至最后1次出院時(shí)間為8～104 d，平均(44.43±24.01)d，核酸陰性時(shí)間3～46 d，平均(24.41±13.99)d。普通型患者年齡大于輕型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化情況

隨訪期間，研究對(duì)象血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)正常，見(jiàn)表1。出院時(shí)IgG、IgM處于高水平，且隨時(shí)間逐漸降低。出院6月IgG陽(yáng)性率為7%、IgM全部陰性，見(jiàn)表2、3。

2.3 肺功能變化情況

隨訪期間FEV1/FVC<80%，表現(xiàn)為輕度肺通氣功能障礙。每月各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化情況[M(Q1，Q3)]

項(xiàng)目出院4月出院5月出院6月白細(xì)胞(×109/L)4.69(4.28,5.594.92(4.11,5.624.76(3.87,5.22)血紅蛋白(g/L)134.00(125.00,151.00)138.00(124.00,146.00)147.00(128.00,157.00)血小板(×109/L)186.00(143.00,213.00)189.00(139.00,212.00)138.00(120.00,204.00)中性粒細(xì)胞數(shù)(×109/L)2.92(2.40,3.52)2.90(2.40,3.55)2.95(2.11,3.25)淋巴細(xì)胞數(shù)(×109/L)1.58(1.17,1.81)1.55(1.10,1.95)1.48(1.24,1.90)總膽紅素(μmol/L)12.20(9.85,15.80)16.20(11.80,19.30)14.60(11.20,19.00)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)18.00(13.25,27.25)15.00(11.00,20.00)18.00(14.00,33.00)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)20.00(18.00,24.25)20.00(18.00,23.00)23.00(19.00,27.00)清蛋白(g/L)43.00(42.00,44.00)43.00(42.00,45.00)44.00(42.00,45.00)尿素氮(mol/L)4.85(3.92,6.10)5.20(4.03,6.41)5.60(4.30,7.00)血肌酐(μmol/L)59.45(49.12,67.57)63.80(58.80,73.4058.00(52.00,72.00)血尿酸(μmol/L)325.00(258.00,378.00)308.00(254.00,353.00)329.00(284.00,375.00)

表2 SARS-CoV-2抗體水平變化情況[M(Q1，Q3),AU/mL]

項(xiàng)目出院4月出院5月出院6月IgG3.48(0.88,10.10)1.48(0.39,5.62)1.72(0.57,7.90)IgM0.70(0.45,0.84)0.30(0.19,0.64)0.34(0.26,0.70)

表3 SARS-CoV-2抗體陽(yáng)性率變化情況

2.4 胸部HRCT變化情況

輕型患者胸部HRCT正常，普通型總體呈好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。出院2月普通型患者CT視覺(jué)評(píng)分低于出院時(shí)[(2.92±1.70)分vs.(6.25±5.30)分，P<0.05]。胸部HRCT有異常23例，其中肺間質(zhì)纖維化病灶為主13例，磨玻璃斑片狀影為主10例(1例于入院后5 d才表現(xiàn)為磨玻璃滲出病灶)。3例肺間質(zhì)纖維化病灶完全吸收，吸收時(shí)長(zhǎng)(84.33±25.02)d，10例部分吸收，吸收時(shí)長(zhǎng)(38.60±26.30)d；10例磨玻璃斑片狀影完全吸收，吸收時(shí)長(zhǎng)(47.80±42.21)d。典型病例見(jiàn)圖1。

表4 肺功能變化情況

圖1 典型病例胸部HRCT肺間質(zhì)纖維化病灶變化

3 討 論

新型冠狀病毒肺炎康復(fù)出院患者的遠(yuǎn)期預(yù)后一直是社會(huì)關(guān)注的問(wèn)題[5-6]，病情轉(zhuǎn)歸往往受多種因素影響[7-10]，這些因素可能導(dǎo)致患者核酸檢測(cè)反復(fù)陽(yáng)性。

本研究中大多數(shù)患者有高危地區(qū)旅居史或新型冠狀病毒肺炎患者密切接觸史，性別和職業(yè)分布以男性、農(nóng)民工占多數(shù)，這與流行病學(xué)報(bào)道相似[11]。對(duì)比輕型與普通型患者的住院時(shí)間、居住地、基礎(chǔ)疾病、流行病學(xué)等基本資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明輕癥患者也可以出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間核酸陽(yáng)性，因此，不能單純以患者臨床分型作為預(yù)估患者是否可能出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間核酸陽(yáng)性的依據(jù)。有研究提出，高齡作為新型冠狀病毒肺炎死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，老年患者與高死亡率相關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示普通型患者年齡明顯大于輕型患者，因此，在臨床工作中更應(yīng)該重視老年患者的病情評(píng)估。

血清IgM、IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)可以協(xié)助了解患者的病程階段[13]。本研究顯示，出院時(shí)IgG、IgM處于高位水平，且隨時(shí)間逐漸降低。出院6月IgG仍有7%陽(yáng)性，IgM全部陰性，提示IgG較IgM存在時(shí)間長(zhǎng)，作為保護(hù)性抗體的IgG隨時(shí)間逐漸下降至消失，說(shuō)明感染新型冠狀病毒肺炎后并未產(chǎn)生持續(xù)終身免疫。

新型冠狀病毒肺炎有其特有的影像學(xué)表現(xiàn)，以多葉多段的磨玻璃樣陰影、肺間質(zhì)纖維化多見(jiàn)[14]。來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，炎癥后肺纖維化的發(fā)生率較高，是特發(fā)性肺纖維化的11倍或至少與特發(fā)性肺纖維化等同[15]。通過(guò)隨訪胸部HRCT，發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎與其他間質(zhì)性肺疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸明顯不同。特發(fā)性肺纖維化、結(jié)締組織相關(guān)間質(zhì)性肺病、自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎是肺間質(zhì)纖維化的最具代表性的幾種病因，其在疾病轉(zhuǎn)歸上殊途同歸，肺部纖維化病灶幾乎不可逆，且肺功能持續(xù)下降并致殘、致死[16-17]。而本研究顯示，在出院后未經(jīng)過(guò)任何治療的情況下肺部纖維化病灶仍然在逐漸吸收好轉(zhuǎn)，且隨訪全程無(wú)呼吸道癥狀，肺功能的隨訪結(jié)果也得出同樣的結(jié)論，新型冠狀病毒肺炎的肺纖維化并未導(dǎo)致肺功能的持續(xù)損失，而是穩(wěn)定在出院時(shí)的水平，說(shuō)明新型冠狀病毒肺炎的肺間質(zhì)纖維化能夠逐漸減少甚至完全吸收，預(yù)后良好。本研究中1例患者因核酸陽(yáng)性入院后5 d胸部HRCT才出現(xiàn)病灶，說(shuō)明核酸陽(yáng)性可早于胸部影像學(xué)表現(xiàn)，而重點(diǎn)人群的早期篩查對(duì)疫情防控有利。

本研究數(shù)據(jù)真實(shí)，但樣本量少，且為單中心研究，受儀器限制，對(duì)肺功能的評(píng)估不夠全面，期望后續(xù)深入研究。