謝海靜，韓志剛

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000）

0 引言

近年來(lái)，免疫治療已經(jīng)成為治療晚期惡性腫瘤的常用治療手段之一。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對(duì)正常細(xì)胞也有一定損害作用。本研究通過(guò)收集2018年1月至2021年8月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的20例明確診斷為免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性患者的臨床資料、治療方案等，探討可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響的因素，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的早期診療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年1月至2021年8月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的20例患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：治療前有明確的病理或細(xì)胞學(xué)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)腫瘤不明確，病理結(jié)果及臨床分期不明確。

1.2 研究方法

回顧性分析本次研究入選20例患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及歸納總結(jié)，為盡早診療免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性提供一定的臨床參考。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

患者的一般情況、輔助檢查、治療方法及預(yù)后情況采用描述性分析。采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，不符合正態(tài)分布應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)。利用ROC曲線下AUC評(píng)估相關(guān)指標(biāo)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的預(yù)測(cè)效果，AUC>0.7則認(rèn)為是有用的預(yù)測(cè)因子，使用約登指數(shù)最大值來(lái)確定各危險(xiǎn)因素在預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性中的最佳截?cái)嘀?。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本組研究共納入20例患者，男女比例3:2。最低發(fā)病年齡為36歲，最高為85歲，中位年齡為62.5歲。體重指數(shù)最低為18.69 kg/m2，最高達(dá)27.94 kg/m2。7人（35%）有吸煙史，均為男性，煙齡均在20年之上，至少20支/d，有4人（20%）同時(shí)有飲酒史，酒齡均在20年之上。8人（40%）有既往病史。

2.2 相關(guān)指標(biāo)分析

本組研究治療前后平均動(dòng)脈壓（MAP）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TG和TC分別有10人（50%）和8人（40%）較基礎(chǔ)值升高。11例（55%）心臟彩超較基礎(chǔ)值下降，3例（15%）降至60%以下（見(jiàn)表1）。

表1 相關(guān)指標(biāo)（ ±s）

表1 相關(guān)指標(biāo)（ ±s）

?

治 療 前 后BNP、TnT、CK、CK-MB、LDH、AST、NLR、CRP差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見(jiàn)表2）。

2.3 相關(guān)指標(biāo)的預(yù)測(cè)效果

本組研究相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)免疫相關(guān)性心臟毒性的ROC曲線下AUC如下（見(jiàn)圖1、圖2）。其中，BNP、TnT、CK-MB、LDH、AST、NLR、CRP的AUC均在0.7以上，被認(rèn)為是有用的預(yù)測(cè)因子，ROC曲線截?cái)嘀等缦拢ㄒ?jiàn)表3）。

表2 心臟相關(guān)指標(biāo)

表3 相關(guān)指標(biāo)的截?cái)嘀?/p>

圖1 心臟相關(guān)指標(biāo)的ROC曲線

圖2 LVEF的ROC曲線

2.4 本組患者的心電圖情況

本組患者發(fā)生心臟毒性后心電圖變化多樣，4例竇速，3例期前收縮（1例房早，2例室早），1例房速，1例房顫，2例Ⅰ°房室傳導(dǎo)阻滯，1例左前分支傳導(dǎo)阻滯，2例右束支傳導(dǎo)阻滯，2例異常Q波，1例R波遞增不良，2例QT間期延長(zhǎng)，1例肢導(dǎo)QRS低電壓，9例ST-T改變。

2.5 本組患者合并其他irAEs情況

本組患者有6例（30%）患者合并其他irAEs，2例（10%）合并免疫相關(guān)性肌炎，3例（15%）甲功異常，2例（10%）肝功能異常，3例（15%）合并免疫相關(guān)性肺炎。1例（5%）既往有高血壓、糖尿病及冠心病的患者合并有免疫相關(guān)性肺炎及甲功異常。

2.6 本組患者使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑及周期數(shù)

本組有18例（90%）患者使用3周期以下（包含3周期）的抗PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯(lián)合化療方案后出現(xiàn)心臟毒性，2例（10%）12周期以上（包含12周期）的免疫治療后出現(xiàn)心臟毒性。

3 討論

免疫相關(guān)心臟毒性的臨床癥狀多樣，鑒別困難，需借助相關(guān)輔助檢查明確診斷。心電圖檢查出現(xiàn)PR間期延長(zhǎng)、ST段壓低等特征，心臟超聲射血分?jǐn)?shù)均有下降（LVEF分別為73%和50%）。有研究表明，在ICI治療之前和治療過(guò)程中測(cè)量CRP或NLR或是遺傳因子如sPD-L1或ctDNA可能成為預(yù)后或預(yù)測(cè)標(biāo)記物。本組研究中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑前后BNP、TnT、CK、CK-MB、LDH、AST、NLR、CRP均有不同程度的升高（P<0.05）。并且根據(jù)此次研究發(fā)現(xiàn)，BNP、TnT、CK-MB、LDH、AST、NLR、CRP有一定心臟毒性的預(yù)測(cè)作用。研究表明，發(fā)生免疫相關(guān)心臟毒性患者的心電圖變化多樣，本研究治療后出現(xiàn)沖動(dòng)形成異常及沖動(dòng)傳導(dǎo)異常，完善心臟超聲，11例（55%）LVEF較基礎(chǔ)值下降。建議提前完善心電圖、心臟超聲等檢查，排除免疫治療禁忌證，除此之外，依然建議提前進(jìn)行其他心血管相關(guān)檢查，如TnI或TnT、腦鈉肽或B型鈉尿肽前體、肌酸激酶及心臟MRI等。

有研究表明免疫治療引起的心肌炎中位發(fā)病時(shí)間為接受ICI治療后的27～34 d[1]。2018年發(fā)表的兩個(gè)大型病例系列[2]的ICI相關(guān)性心肌炎，其中一項(xiàng)為59名患者的研究顯示，76%在治療前6周內(nèi)患有心肌炎（范圍5～155 d），64%的患者在心肌炎發(fā)作前僅接受過(guò)一次或兩次ICI治療。本研究有18例（90%）患者使用3周期以下（包含3周期）的抗PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯(lián)合化療方案后出現(xiàn)心臟毒性，2例（10%）12周期以上的免疫治療后出現(xiàn)心臟毒性。且出現(xiàn)心臟毒性后的預(yù)后不同，其中有3名（15%）患者在使用2周期免疫檢查點(diǎn)抑制劑后出現(xiàn)心臟毒性，并在依照指南要求的激素沖擊治療后死亡。本研究發(fā)現(xiàn)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑周期數(shù)少的患者發(fā)生心臟毒性呈爆發(fā)式，致死性高。

除此之外，需要重視的是，當(dāng)發(fā)生免疫相關(guān)性心臟毒性時(shí)，需警惕合并其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)，目前考慮免疫相關(guān)心臟損害合并其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)的患者預(yù)后差，本研究有6例（30%）患者合并其他irAEs，2例（10%）合并免疫相關(guān)性肌炎，3例（15%）合并免疫相關(guān)性甲狀腺炎，2例（10%）合并免疫相關(guān)性肝炎，3例（15%）合并免疫相關(guān)性肺炎。1例（5%）既往有高血壓、糖尿病及冠心病的患者合并有免疫相關(guān)性肺炎及免疫相關(guān)性甲狀腺炎。其中有1例患者合并免疫相關(guān)性肌炎和免疫相關(guān)性肝炎導(dǎo)致死亡[3]。

綜上所述，老年、男性、長(zhǎng)期吸煙飲酒史、肥胖和既往心腦血管疾病需警惕免疫相關(guān)心臟毒性的發(fā)生，提前完善免疫治療前的相關(guān)輔助檢查如心臟血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)可以幫助預(yù)判發(fā)生免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的可能。如果心臟功能指標(biāo)出現(xiàn)異常，建議提前做好干預(yù)治療，且需警惕合并其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。