楊云，范志剛，張士發(fā)

(1.馬鞍山市婦幼保健院新生兒科，安徽 馬鞍山 243000； 2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院兒科，安徽 蕪湖 241000)

近年來，隨著圍生醫(yī)學(xué)及新生兒急救醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，超早早產(chǎn)兒救治成功率逐年上升，但存活后遠(yuǎn)期的生存質(zhì)量面臨挑戰(zhàn)，諸多不良預(yù)后與顱內(nèi)出血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷密切相關(guān)。國內(nèi)外對早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的研究主要集中于極早、早期早產(chǎn)兒[1]和極低、超低出生體重早產(chǎn)兒[2]，但有相關(guān)文獻(xiàn)指出，晚期早產(chǎn)兒[3]甚至足月兒[4-5]顱內(nèi)出血的發(fā)病率也較高。早產(chǎn)兒的顱內(nèi)出血以腦室周圍-腦室內(nèi)出血(peri-intraventricular hemorrhage，PIVH)為主。PIVH的發(fā)病機(jī)制涉及母兒因素和治療措施的影響，如產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、母親絨毛膜羊膜炎、妊娠合并高血壓、妊娠期糖尿病、分娩方式等。由于診治水平及地域的差異，疾病譜也不同。本研究主要分析胎齡>28周早產(chǎn)兒PIVH發(fā)生的相關(guān)危險因素，為臨床決策提供有價值的信息。

1 資料與方法

1.1一般資料 通過查閱電子病歷回顧性收集2019年1月至2020年6月馬鞍山市婦幼保健院收治的398例胎齡<37周早產(chǎn)兒的臨床資料。排除臨床資料不全、胎齡≤28周的32例患兒[外院9例(外院早產(chǎn)兒均為本市縣級醫(yī)院)，轉(zhuǎn)院或放棄治療11例，未做凝血功能檢查5例，未做頭顱B超5例，胎齡小于28周2例]共納入366例早產(chǎn)兒。本研究獲得馬鞍山市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)(倫理審查編號：BKY-2019-02)。

1.2方法

1.2.1圍生期母親相關(guān)臨床資料收集 妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破(>18 h)、產(chǎn)前使用硫酸鎂及地塞米松、胎盤早剝、羊水異常、分娩方式。

1.2.2早產(chǎn)兒相關(guān)臨床資料收集 早產(chǎn)兒性別、小于胎齡兒、出生體重、胎齡、雙胎、胎兒窘迫、5 min Apgar評分；入院后乳酸值、是否使用碳酸氫鈉和多巴胺、是否行機(jī)械通氣及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，并在注射維生素K1前檢測早產(chǎn)兒凝血功能指標(biāo)、生化功能、血常規(guī)等?；純喝朐汉? d內(nèi)行頭顱床旁B超檢查，使用美國索諾聲Edge系列床旁彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為8～4 MHz。受檢新生兒取平臥位，在安靜或熟睡狀態(tài)下，按常規(guī)顱腦超聲檢查方法經(jīng)前囟行冠狀面、矢狀面掃描。

2 結(jié) 果

2.1早產(chǎn)兒一般情況 366例早產(chǎn)兒中男215例、女151例。剖宮產(chǎn)165例，陰道分娩201例，其中產(chǎn)鉗7例、臀位助娩4例、臀位牽引1例。小于胎齡兒(出生體重在同胎齡平均出生體重的第10百分位以下)45例，雙胎115例，羊水異常40例。出生胎齡28+3～36+6周，平均(34.5±1.5)周，其中28+1～31+6周34例，32～33+6周68例，34～36+6周264例。出生體重1 220～4 250 g，平均(2 249±449) g，極低出生體重兒17例，<2 000 g 104例，≥2 000 g 262例。經(jīng)床旁頭顱B超診斷PIVH共89例(24.32%)，多為室管膜下出血。

2.2PIVH圍生因素的單因素分析 PIVH組羊水異常的比例高于非PIVH組(P<0.05)，兩組其他母親因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。兩組胎齡分布比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PIVH組出生體重<2 000 g、乳酸≥3 mmol/L、使用多巴胺、INR≥1.3的比例高于非PIVH組(P<0.05或P<0.01)，兩組其他新生兒因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 PIVH母親因素的單因素分析 [例(%)]

表2 PIVH新生兒因素的單因素分析 [例(%)]

續(xù)表2

2.3PIVH圍生因素的多因素Logistic分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，變量賦值見表3，是否發(fā)生PIVH作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，胎齡(特別是胎齡<32周)、出生體重<2 000 g、INR≥1.3、乳酸≥3 mmol/L是胎齡>28周早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的危險因素(P<0.05)。見表4。

表3 回歸方程的變量賦值

表4 影響PIVH發(fā)生的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

隨著早產(chǎn)兒分娩量逐漸增加，早產(chǎn)兒科學(xué)規(guī)范管理日漸成熟。有資料表明，早產(chǎn)兒胎齡為34～37周者占75.1%[6]。本組臨床資料晚期早產(chǎn)兒(34～36+6周)264例，占72.13%(264/366)，與上述研究相符。胎齡>28周早產(chǎn)兒較足月兒更易發(fā)生各種并發(fā)癥，其中顱內(nèi)出血是影響神經(jīng)預(yù)后的常見原因。近年來多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，即使是Ⅰ、Ⅱ級的輕度顱內(nèi)出血，腦癱、聽力及視力損傷、發(fā)育遲緩等神經(jīng)損傷發(fā)生率也較高[7-8]；國內(nèi)某省9家醫(yī)院對早產(chǎn)兒腦損傷臨床流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒出血性腦損傷以PIVH為主，且出血程度多為Ⅰ～Ⅱ級[9]。早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血可導(dǎo)致不良預(yù)后，降低早產(chǎn)兒生存質(zhì)量，增加社會及家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前PIVH尚無特效治療方案，故分析早產(chǎn)兒PIVH的相關(guān)危險因素對指導(dǎo)臨床管理具有重要的臨床意義。

早產(chǎn)兒PIVH是多因素交互作用所致，其高危因素多集中在圍生期[10]。早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血最常見的是PIVH，表明腦血管的發(fā)育成熟度是出血的內(nèi)在原因，外在原因也是可控因素，主要影響腦血流動力學(xué)及早產(chǎn)兒的凝血功能。有研究對胎齡<28周極早早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的高危因素分析發(fā)現(xiàn)，母親孕期合并癥及早產(chǎn)兒窒息、生后使用機(jī)械通氣及血管活性藥物等是PIVH發(fā)生的危險因素[1-2]。本研究結(jié)果顯示，胎齡、出生體重<2 000 g、INR≥1.3、乳酸≥3.0 mmol/L是胎齡>28周早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的危險因素(P<0.05)，有別于胎齡≤28周的極早早產(chǎn)兒。

胎齡和出生體重可以反映腦發(fā)育的成熟度。早產(chǎn)兒易發(fā)生PIVH多是由于解剖生理特點所致。胎齡<32周時室管膜下胚胎生發(fā)層組織細(xì)胞處于分裂階段，毛細(xì)血管豐富，缺乏結(jié)締組織支持，而且生發(fā)基層是神經(jīng)母細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)源地，耗氧量大，若發(fā)生血流動力學(xué)改變，即可發(fā)生PIVH。早產(chǎn)兒胎齡越小，出生體重越低，生發(fā)基質(zhì)毛細(xì)血管網(wǎng)越豐富；由于血管壁僅有一層內(nèi)皮細(xì)胞，缺乏膠質(zhì)和彈力纖維支持，易受血流動力學(xué)等影響而導(dǎo)致PIVH。郁春等[11]研究28～37周早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的高危因素發(fā)現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)時窒息、低氧血癥、高碳酸血癥、代謝性酸中毒、機(jī)械通氣、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒呼吸衰竭及新生兒呼吸暫停與顱內(nèi)出血的發(fā)生呈正相關(guān)，孕周、出生體重、產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松及1 min Apgar評分與顱內(nèi)出血的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，胎齡34周為PIVH的高危因素[12]。本研究結(jié)果與上述研究不一致，考慮隨著產(chǎn)兒科規(guī)范管理，32周以上早產(chǎn)兒生發(fā)基質(zhì)漸趨消退，PIVH發(fā)生率有所下降。新生兒出生體重不僅與胎齡相關(guān)，也與胎盤功能有關(guān)。胎盤功能損傷可能導(dǎo)致宮內(nèi)窘迫、生后窒息等，從而導(dǎo)致新生兒缺氧、代謝性酸中毒。本研究結(jié)果與劉敬等[13]提出的我國早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血危險因素出生體重臨界值2 000 g相符。

出血性疾病與凝血功能均密切相關(guān)。凝血因子和維生素K不能通過胎盤，出生后維生素K依賴凝血因子(FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ)低，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)維生素K依賴的凝血途徑改變可能與早產(chǎn)兒腦室周圍及腦室內(nèi)出血有關(guān)[14]，而維生素K依賴的凝血因子基因變異時可增加胎齡<32周早產(chǎn)兒PIVH的發(fā)生率[15]。維生素K缺乏可影響凝血酶原時間(prothrombin time，PT)。本研究病例均在肌內(nèi)注射維生素K1前采集血標(biāo)本行凝血功能檢查，可以更真實地反映出生時的凝血功能。臨床上評估腦室內(nèi)出血的風(fēng)險主要依靠實驗室指標(biāo)，凝血功能PT是評估腦室內(nèi)出血的可靠指標(biāo)。PT延長的常見原因為獲得性凝血因子缺乏(如維生素K缺乏、嚴(yán)重肝病)或先天性凝血因子缺乏。由于不同實驗室檢測的結(jié)果差異較大，單純檢測PT難以進(jìn)行客觀比較，而INR是通過校正化后的PT，可排除不同實驗室之間的誤差。早產(chǎn)兒凝血功能處于不斷發(fā)育成熟的階段，早產(chǎn)兒生后凝血功能與胎齡相關(guān)[16]，胎齡越小凝血功能指標(biāo)差異越大。程光清等[17]研究顯示，早產(chǎn)兒凝血功能與自身發(fā)育相關(guān)，圍生期的高危因素對其影響不明顯，但與早、中期早產(chǎn)兒相比，晚期早產(chǎn)兒凝血功能已漸趨完善。本組資料顯示，INR≥1.3是PIVH發(fā)生的危險因素(P<0.05)，與Glover Williams等[18]的研究結(jié)果一致。而Christensen等[19]研究得出早產(chǎn)兒的凝血異常值并不能預(yù)測IVH的發(fā)生，多因素分析顯示凝血異常與顱內(nèi)出血無直接相關(guān)性，顱內(nèi)出血的發(fā)生與凝血功能的關(guān)系仍存在爭議。

機(jī)體發(fā)生代謝性酸中毒可導(dǎo)致腦血流失衡，腦血流自主調(diào)節(jié)功能受損，發(fā)生腦組織缺氧缺血，引起腦室出血[20]。王智慧等[21]對健康孕婦及妊娠合并癥早產(chǎn)兒行臍動脈血氣分析，結(jié)果顯示，健康組早產(chǎn)兒臍動脈血酸中毒與顱內(nèi)出血有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，乳酸≥3 mmol/L是PIVH的危險因素，考慮缺氧、酸中毒時腦組織發(fā)生水腫，毛細(xì)血管壁的通透性增高，繼而引起滲血或出血發(fā)生PIVH。有研究顯示，早產(chǎn)兒使用血管活性藥物多巴胺可影響腦循環(huán)灌注，增加PIVH的發(fā)生率[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺對胎齡<29周早產(chǎn)兒生后4 d內(nèi)腦血流自主調(diào)節(jié)功能損害的持續(xù)時間與劑量相關(guān)，多巴胺為11～15 μg/(kg·min)時腦血流調(diào)節(jié)損害的持續(xù)時間最長[22]。另一項臨床研究胎齡<28周早產(chǎn)兒低血壓采用多巴胺治療時發(fā)現(xiàn)，若低血壓對低-中等劑量的多巴胺[1～7.5 μg/(kg·min)]有效，可降低IVH的發(fā)生率[23]。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，多巴胺不是PIVH發(fā)生的影響因素(P>0.05)。在本診療單位使用多巴胺指征一般為早產(chǎn)兒低血壓、有創(chuàng)機(jī)械通氣、有窒息史、乳酸值高、尿量少及血肌酐>80 μmol/L等情況，主要用于改善微循環(huán)的治療。本研究納入的胎齡>28周早產(chǎn)兒未發(fā)現(xiàn)低血壓，大部分多巴胺劑量為2～5 μg/(kg·min)，最大劑量10 μg/(kg·min)，考慮到多巴胺劑量對早產(chǎn)兒腦血流動力學(xué)影響較小故并未增加PIVH的發(fā)生。早產(chǎn)兒羊水污染發(fā)生率低于足月兒，約為5%[24-25]。有研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒羊水污染與3、4級腦室內(nèi)出血密切相關(guān)[25]。早產(chǎn)兒羊水污染與足月兒胃腸發(fā)育成熟導(dǎo)致的羊水污染不同，可能與胎兒宮內(nèi)打擊和宮內(nèi)感染有關(guān)，導(dǎo)致早產(chǎn)兒娩后PIVH發(fā)生率增加[26]。本研究多因素分析結(jié)果顯示，羊水異常不是PIVH發(fā)生的影響因素(P>0.05)，可能與樣本量較少有關(guān)。

綜上所述，在兒科規(guī)范化管理的情況下，母源性及生后醫(yī)源性等因素對胎齡>28周早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的影響較小，但對胎齡<32周、出生體重<2 000 g、INR≥1.3、乳酸≥3 mmol/L的早產(chǎn)兒應(yīng)引起重視，積極防止PIVH的發(fā)生，生后檢測凝血功能，糾正高乳酸血癥，早期干預(yù)，改善預(yù)后。但本研究存在一定的局限性，如未能對PIVH進(jìn)行超聲分級診斷、PIVH后續(xù)超聲改變以及PIVH早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育功能的隨訪，需要進(jìn)一步深入研究，以全面了解胎齡>28周早產(chǎn)兒PIVH的預(yù)后。