由婷 ，孫濤 ，車瑛琦 ，武輝宇

1.大慶龍南醫(yī)院血液腫瘤科，黑龍江大慶 163000；2.大慶油田總院胸心外科,黑龍江大慶 163000；3.大慶人民醫(yī)院腫瘤三科,黑龍江大慶 163000

食管癌作為消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高，侵襲性強，發(fā)病癥狀隱匿等特點，大部分患者就診時已出現(xiàn)擴散，預后較差[1]。 研究表明，血清血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factorreceptor-2，VEGFR-2）、 堿性成纖維細胞生長因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）等因子在該病中起重要作用[2]。 阿帕替尼和替吉奧均為治療晚期癌癥的藥物，但其往往需聯(lián)合化療或放療使用[3]。該研究單純采用兩者聯(lián)合治療2019 年1 月—2020年6 月收治的晚期食管癌患者共31 例，效果尚可，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院腫瘤科收治的62 例食管癌患者， 隨機數表法分為聯(lián)合組及對照組，聯(lián)合組31 例，男15 例，女 16 例；年齡 18～62 歲，平均（40.23±3.15）歲。對照組31 例，男 12 例，女 19 例；年齡 19～65 歲，平均（40.59±3.98）歲。 兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）， 具有可比性。 該研究方案經院倫理委員會審核，符合倫理學規(guī)范，準予執(zhí)行。

納入標準：①診斷標準依據食管癌診療規(guī)范(2018年版)制定，患者均符合此標準[4]；②依據食管癌TNM分期第8 版選定病理分期Ⅳ期患者[5]，且Karnofsky 評分60 分； ③符合阿帕替尼及替吉奧應用指征且無禁忌證；④年齡18～65 歲；⑤對該研究所涉及之用藥方案、損失及獲益情況完全知情，自愿加入。

排除標準：①合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤；②合并其他臟器嚴重功能障礙，如嚴重心臟病、嚴重呼吸系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能損傷等；③合并妊娠期及哺乳期女性；④合并精神類疾病或認知、表達障礙，無法表達自身情況。

剔除標準：①該研究治療期間出現(xiàn)意外或不良事件，須改用其他方案治療者；②依從性差，導致數據不足或自行退出者。

1.2 方法

兩組均予以一般治療：休息、增強免疫力、抗感染及其他對癥治療。

對照組采用替吉奧膠囊 （國藥準字H20080802，規(guī)格：20 mg、25 mg）口服，給藥劑量依據體表面積：體表面積＜1.25 m2：40 mg/次，2 次/d； 體表面積 1.25～1.5 m2，50 mg/次，2 次/d；體表面積≥1.5 m2，60 mg/次，2 次/d。

聯(lián)合組在對照組基礎上加用甲磺酸阿帕替尼片（國藥準字 H20140103，規(guī)格：0.25 g）治療，艾坦 1 次/d,0.5 g/次，每日早餐后30 min 以溫開水送服。

阿帕替尼連續(xù)服用至出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ級不良反應時停藥至不良反應緩解，后按原劑量服用；替吉奧膠囊服用 21 d，休息 14 d，交替應用。 研究以 35 d 為 1 個治療周期，觀察1 個治療周期。

1.3 觀察指標

①臨床療效：標準參考食管癌診療規(guī)范[4]中WHO實體瘤療效評價標準：緩解（CR）：CT 提示腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：CT 下可見腫瘤兩徑（最大水平直徑、最大垂直直徑）的乘積縮?。?0%；穩(wěn)定（SD）：上述乘積縮小≤50%或增大≤25%；進展（PD）：上述乘積增大＞25%。依據尼莫地平公式：有效率=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%。

②血清學指標：患者開始治療前及觀察結束時采集空腹6 h 靜脈血， 采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）法檢測血管內皮細胞生長因子(VEGF)、血管內皮細胞生長因子受體-2(VEGFR-2)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)表達水平，所有操作嚴格按照試劑盒所述執(zhí)行。

③不良反應發(fā)生情況：主要不良反應包括骨髓抑制、肝功損傷、胃腸道癥狀、蛋白尿等。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件分析數據，計量資料用（）表示，比較采用t檢驗；計數資料采用頻數或率（%）表示，比較采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

聯(lián)合組有效率51.61%， 對照組有效率22.58%，兩組對比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組患者 VEGF、VEGFR-2、bFGF 水平比較

治療前，兩組各指標對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組各指標均有不同程度的降低，與治療前對比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），聯(lián)合組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者 VEGF、VEGFR-2、bFGF 水平比較（）

表2 兩組患者 VEGF、VEGFR-2、bFGF 水平比較（）

組別聯(lián)合組（n=31）對照組（n=31）t 值P 值VEGF（ng/mL）治療前 治療后VEGFR-2（pg/mL）治療前 治療后32.43±3.99 33.76±4.01 1.309 0.196 20.93±2.16 29.47±2.62 14.003＜0.001 501.67±133.42 497.62±141.37 0.116 0.908 239.57±86.33 348.67±118.02 4.154＜0.001 bFGF（pg/mL）治療前 治療后77.38±9.42 75.71±8.97 0.715 0.478 45.39±6.83 34.74±7.04 6.045＜0.001

2.3 兩組患者不良反應情況比較

兩組不良反應發(fā)生均較輕微，經對癥處理后均可好轉。聯(lián)合組肝功損傷1 例、胃腸道癥狀3 例、蛋白尿1 例、其他2 例，發(fā)生率22.58%；對照組肝功損傷1例，胃腸道癥狀1 例，其他2 例，發(fā)生率12.90%，兩組對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

3 討論

腫瘤瘤體內部有豐富的血運系統(tǒng)，在腫瘤形成過程中，其內部血管的生成也十分迅速，而VEGF 作為已知最強的促血管生成因子，在腫瘤患者體內高表達[6]，高表達的VEGF 與其受體VEGFR-2 結合，促進血管內皮生成[7]。 bFGF 可促進腫瘤內部血管增生，促進其有絲分裂，在腫瘤增值及其血運系統(tǒng)建立的過程中起重要作用[8]。阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，作為酪氨酸激酶抑制劑， 阿帕替尼能夠高度選擇性的與VEGFR-2 結合，抑制其磷酸化，通過抑制其磷酸化而降低VEGFR-2 與VEGF 結合力，減少血管內皮細胞的增值及修復，降低瘤體內部血管密度。 阿帕替尼現(xiàn)已廣泛應用于胃腺癌、胃-食管結合部癌等的治療。替吉奧膠囊由替加氟、奧替拉西甲、集美嘧啶組成，在機體肝微粒體細胞色素P450 代謝酶系作用下轉變?yōu)?-Fu，5-Fu 具有良好的抗腫瘤作用[9]，替吉奧具有有效血藥濃度時間長，胃腸道反應輕等優(yōu)點，廣泛應用于胃癌、食管癌等的治療過程[10-11]。

該研究采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌患者，1 個治療周期結束時，聯(lián)合組有效率51.61%，高于對照組有效率 22.58%（P＜0.05）； 治療后兩組VEGF、VEGFR-2、bFGF 均有不同程度的降低， 與治療前對比較低（P＜0.05），提示兩組方法均有一定的治療效果，且聯(lián)合組優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示聯(lián)合組療效較好；兩組患者不良反應發(fā)生均較輕微，經對癥處理后均可好轉，其中聯(lián)合組發(fā)生率22.58%；對照組發(fā)生率12.90%，兩組對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。鮑瑜等[12]用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療消化道癌癥，其聯(lián)合組有效率為48.98%， 疾病控制率為81.63%，均明顯高于對照組（P＜0.05），該研究結果與之相近。

綜上所述， 阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌，療效較好，不良反應較小，值得臨床應用。