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        尿PCA3 基因在早期前列腺癌診斷中的作用

        2021-12-02 20:02:08徐志強(qiáng)
        系統(tǒng)醫(yī)學(xué) 2021年13期
        關(guān)鍵詞:前列腺癌前列腺特異性

        徐志強(qiáng)

        內(nèi)蒙古通遼市醫(yī)院泌尿外科,內(nèi)蒙古通遼 028000

        前列腺癌(PCa)是男性最常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,多見(jiàn)于老年人群[1]。目前數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示前列腺癌的城市發(fā)病率已高達(dá)13.57/10 萬(wàn),且還有繼續(xù)上升的趨勢(shì)[2]。PCa 的病死率較高,這是由于PCa 的早期癥狀不明顯, 在我國(guó)多數(shù)PCa 患者是因癌癥的轉(zhuǎn)移性癥狀來(lái)院就診,往往已失去了行PCa 根治性手術(shù)的時(shí)機(jī),保守治療效果不佳,預(yù)后不良。 因此早期診斷對(duì)于改善患者預(yù)后有積極作用,但早期缺乏特異性的臨床癥狀,患者難以自察,特異性腫瘤標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)室檢查則是PCa 早期篩查的重要手段, 其中以前列腺特異性抗原(PSA)最為常用[3]。 PSA 主要由前列腺上皮細(xì)胞分泌形成,PCa 細(xì)胞增殖, 使得血清PSA 水平異常上升,結(jié)合PSA 水平≥10 μg/L 進(jìn)行前列腺組織的穿刺活檢,很大程度上提高了PCa 診斷的敏感性。 PSA檢測(cè)為前列腺癌根治性手術(shù)的時(shí)機(jī)提供保障,極大地提高了患者的無(wú)瘤生存率, 改善了患者的生存質(zhì)量。血清PSA 檢測(cè)逐漸成為一些發(fā)展中國(guó)家篩查PCa 的主要手段。 但是PSA 無(wú)PCa 特異性,在良性前列腺增生性疾病中,血清PSA 水平也會(huì)有升高,尤其當(dāng)水平處于4~10 ng/mL 的“灰區(qū)”時(shí),前列腺穿刺活檢的陽(yáng)性率僅在30%~40%,篩查的特異性較差,造成了無(wú)意義的穿刺活檢,徒增患者的痛苦,且造成不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)[4]。 因此尋求特異性高的PCa 早期篩查特異性腫瘤標(biāo)志物,減少不必要的穿刺活檢成為泌尿科臨床的難點(diǎn)問(wèn)題。前列腺癌抗原3(PCA3)基因?qū)儆谛滦偷腜Ca 腫瘤標(biāo)志物。 PCA3 在前列腺腫瘤標(biāo)本及轉(zhuǎn)移灶標(biāo)本中均呈現(xiàn)出特異性的高表達(dá)狀態(tài),有助于提高PCa 診斷的特異性[5]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)學(xué)者就PCA3 在PCa 早期診斷中的應(yīng)用進(jìn)行了不少研究,該次研究就相關(guān)研究進(jìn)行綜述, 綜合分析尿PCA3 基因在早期PCa 診斷中的作用,為PCa 的臨床診治提供理論參考依據(jù)。

        1 PCA3 的結(jié)構(gòu)

        PCA3 基因位于 9 號(hào)染色體上長(zhǎng)臂的 2 區(qū)的q21-22 段,長(zhǎng)度在25 kbp,其中外顯子和內(nèi)含子的數(shù)目分別為4 個(gè)和3 個(gè)。經(jīng)核酸序列分析顯示,4 個(gè)外顯子的長(zhǎng)度分別為 120 bp、165 bp、183 bp 以及 3 455 bp,3 個(gè)內(nèi)含子的長(zhǎng)度分別為 20 kb、873 bp、227 bp。外顯子4 由3 個(gè)亞單位選擇性剪接而成,3 個(gè)亞單位均能發(fā)生選擇性的多聚腺苷化, 從而產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。 PCA3 屬于非編碼mRNA 的基因,不可翻譯成蛋白質(zhì),其具體的生物學(xué)功能也尚不明確。

        2 PCA3 表達(dá)特性

        PCA3 只在前列腺組織中表達(dá),在正常狀態(tài)下,前列腺組織中PCA3 處于微量表達(dá)水平,PCa 患者的PCA3 的表達(dá)處于高水平狀態(tài), 表達(dá)水平高達(dá)正常前列腺組織的100 倍[6]。 一項(xiàng)針對(duì)健康受試者前列腺組織、 各種臟器組織及皮膚骨骼等在內(nèi)的22 種人體正常組織的實(shí)時(shí)定量熒光聚合酶鏈反應(yīng) (RT-PCR)顯示,除了前列腺組織和腎臟組織外,PCA3 在其他組織中均不表達(dá),而腎臟組織中的表達(dá)又顯著低于前列腺組織,處于極低的水平[7]。多項(xiàng)實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)和蛋白質(zhì)免疫印跡(WB)實(shí)驗(yàn)顯示,PCA3 基因在PCa 細(xì)胞中呈現(xiàn)出高度特異性表達(dá)的特點(diǎn),而在前列腺正常組織和良性病變組織中并沒(méi)有出現(xiàn)異常的高表達(dá)情況,僅表現(xiàn)為極少量表達(dá)或不表達(dá)[8]。此外在其他的惡性腫瘤組織中,并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在 PCA3 異常表達(dá)的情況,因此在PCa 診斷中有其他腫瘤標(biāo)志物達(dá)不到的高度特異性。 臨床分析顯示,PCA3 的這一表達(dá)特性與PCA3 啟動(dòng)子的PCa 特異性有關(guān)。

        3 PCA3 檢測(cè)

        由于PCA3 基因?qū)儆诜蔷幋amRNA 的基因,因此無(wú)法使用常規(guī)免疫組化法進(jìn)行測(cè)定蛋白表達(dá)水平,因此檢測(cè)多從核酸分子水平方面進(jìn)行著手。 PCA3 基因由前列腺組織表達(dá),而前列腺導(dǎo)管與尿道相連,在對(duì)前列腺適當(dāng)按摩后,會(huì)有一定的前列腺組織細(xì)胞脫落到前列腺液中,最終經(jīng)尿道排出,故而在進(jìn)行PCa 的診斷時(shí),可采集前列腺按摩后的尿液,通過(guò)檢測(cè)其尿沉渣中PCA3 表達(dá)量進(jìn)行分析和診斷[9]。 原位雜交法對(duì)前列腺組織中PCA3 檢測(cè)的靈敏度和特異度均尚可,均在80%以上,但是觀測(cè)等待的周期較長(zhǎng),且存在一定的放射性污染, 不適宜進(jìn)行臨床的大量篩查。RT-PCR 技術(shù)以二重時(shí)間分辨熒光為基礎(chǔ),其靈敏度強(qiáng),是目前較為成熟的RNA 檢測(cè)技術(shù),對(duì)于樣本中微量RNA 的表達(dá)也能有效檢測(cè)出。 應(yīng)用RT-PCR 技術(shù)能檢測(cè)出PCA3mRNA 水平,并進(jìn)行量化分析,研究顯示應(yīng)用進(jìn)行PCA3mRNA 檢測(cè)診斷PCa 的特異度高達(dá)89%,是目前檢測(cè) PCA3 的常用方法[10]。 但是前列腺液中PCa 脫落細(xì)胞的數(shù)量較少, 因此RT-PCR 技術(shù)檢測(cè)仍需要規(guī)范的前列腺按摩手法以獲得足夠量的前列腺液。 而Progensa PCA3 檢測(cè)試劑盒是基于轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的擴(kuò)增檢測(cè)法(TMATM)研發(fā)成的PCA3 新型檢測(cè)技術(shù),除了檢測(cè)PCA3mRNA 之外,還在同時(shí)測(cè)定了 PSAmRNA 水平, 且測(cè)定迅速, 費(fèi)用低廉, 成為PCA3 檢測(cè)的重要方法。

        4 PCA3 評(píng)分

        PCA3 評(píng)分是在尿液中 PCA3mRNA 水平和PSAmRNA 水平測(cè)定基礎(chǔ)上形成的定量分析指標(biāo)。PCA3 評(píng)分的計(jì)算方式為 PCA3mRNA/PSAmRNA*1 000,它綜合考量了PCA3mRNA 和PSAmRNA 兩者的檢測(cè)水平,不少學(xué)者使用尿PCA3 評(píng)分來(lái)分析研究其與PCa 檢出率的關(guān)系。采用PCA3 評(píng)分進(jìn)行指導(dǎo)前列腺穿刺活檢,能改善PSAmRNA 單獨(dú)檢測(cè)在PCa 的診斷中特異性較低的不足,有助于減少不必要的前列腺穿刺活檢。只有設(shè)定準(zhǔn)確的尿PCA3 評(píng)分的閾值,才能更好的判斷尿PCA3 評(píng)分結(jié)果。 為了尋找靈敏度和特異度之間的平衡,獲得最佳的診斷效能,PCA3 評(píng)分的最佳截?cái)嘀凳荘Ca 診斷的重點(diǎn), 但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)準(zhǔn)確的界點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn),臨床多以歐洲建議的PCA3 評(píng)分≥35 分作為初次前列腺穿刺活檢的標(biāo)準(zhǔn)[11]。

        5 PCA3 在PCa 診斷中的價(jià)值

        5.1 PCA3 在PCa 穿刺活檢中的應(yīng)用

        前列腺穿刺活檢是PCa 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。 在PSA水平指導(dǎo)下進(jìn)行前列腺穿刺活檢的特異性不足70%,處于較低水平,造成不必要的痛苦,因此利用PSA 水平預(yù)測(cè)PCa 的效果并不理想,假陽(yáng)性偏高。 而PCA3在PCa 組織中的特異性表達(dá)為PCA3 在前列腺癌診斷中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。 不少研究證實(shí),作為前列腺癌腫瘤標(biāo)志物,PCA3 的表現(xiàn)顯著優(yōu)于PSA。謝廣進(jìn)[12]選取125 例前列腺穿刺活檢人群作為研究對(duì)象,并選取15 名無(wú)前列腺癌危險(xiǎn)因素的正常人群作為對(duì)照, 采用RT-PCR 技術(shù)測(cè)定其PCA3mRNA 水平和PSAmRNA 水平,并計(jì)算PCA3 評(píng)分,結(jié)果顯示與對(duì)照組和穿刺活檢陰性組相比,穿刺活檢結(jié)果為陽(yáng)性組的受試者的PCA3 評(píng)分顯著升高。 與穿刺活檢結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析,PCA3mRNA 水平和PSAmRNA 水平在PCa預(yù)測(cè)中的特異度分別為79%、60%,PCA3mRNA 預(yù)測(cè)的特異度明顯優(yōu)于PSAmRNA。 王健等[13]人的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于PSA 灰區(qū)的穿刺活檢患者,PCa 患者的PCA3 mRNA/D 值和PCA3mRNA/PSA mRNA 值均明顯高于前列腺增生者, 以 2.01 為閾值,PCA3 mRNA/D 診斷PCa 的曲線下面積為0.915, 靈敏度、 特異度分別為93.75%、74.07%, 提高了 PSA 灰區(qū) PCa 檢出的準(zhǔn)確度。 以上數(shù)據(jù)均提示PCA3 診斷PCa 的效能要優(yōu)于PSA。

        而不同PCA3 評(píng)分診斷閾值對(duì)PCa 診斷效能也有很大的差別,尿液PCA3 評(píng)分較低時(shí),前列腺穿刺活檢陽(yáng)性率較低,隨著尿液PCA3 評(píng)分的上升,活檢陽(yáng)性率也隨之升高。 有研究數(shù)據(jù)顯示尿液PCA3 評(píng)分在<5 分、>100 分時(shí),穿刺活檢的陽(yáng)性率分別為14%、69%,提示PCA3 評(píng)分與穿刺活檢陽(yáng)性率之間有較好的正相關(guān)性[14]。 馬俊等[15]對(duì) PCA3 評(píng)分診斷 PCa 的閾值進(jìn)行分析顯示, 在閾值為 35 分、50 分時(shí), 其診斷PCa 的靈敏度分別為 78.1%、65.5%, 特異度則是69.8%、82.1%, 綜合分析顯示, 以35 分為閾值時(shí),PCA3 評(píng)分診斷PCa 的效能最高,既能降低穿刺假陽(yáng)性率,避免過(guò)多的無(wú)意義穿刺,也能最大程度的避免中高危PCa 患者發(fā)生漏診。

        PCA3 基因作為目前前列腺癌的特異性腫瘤標(biāo)志物,若與其他前列腺癌的診斷方法有效結(jié)合,應(yīng)該會(huì)具有更高的診斷價(jià)值。 有學(xué)者將PCA3 評(píng)分與臨床判斷綜合應(yīng)用于55 例Gleason 評(píng)分≥7 的前列腺癌患者的診斷,結(jié)果顯示綜合PCA3 評(píng)分與臨床判斷進(jìn)行診斷, 能將單獨(dú)臨床判斷診斷的漏診例數(shù)由13 例減少為7 例。

        5.2 PCA3 與PCa 病理分期、分級(jí)中的應(yīng)用

        近年來(lái), 有研究發(fā)現(xiàn),PCA3 對(duì)于PCa 的病理分期、分級(jí)中也有一定的應(yīng)用價(jià)值,具備潛在預(yù)測(cè)PCa病理分期和侵襲性的作用[16]。分析可能是由于PCa 病理分期、分級(jí)的上升,其侵襲性越強(qiáng),體積越大,因此去分化越嚴(yán)重, 因此在進(jìn)行前列腺按摩時(shí),PCa 脫落細(xì)胞的概率和數(shù)量也就越高, 因此PCA3 水平升高。陳鵬等[17]對(duì) 37 例 PCa 的 PCA3 評(píng)分與 Gleason 分級(jí)、Whitmore-Jewett 分期進(jìn)行了相關(guān)性分析, 結(jié)果顯示Gleason 分級(jí)在 8~10 分組的 PCa 患者 PCA3 外周血表達(dá)陽(yáng)性率和PCA3 評(píng)分顯著高于5~7 分組,Whitmore-Jewett 分期在 C 期/D 期的 PCa 患者 PCA3 外周血表達(dá)陽(yáng)性率和 PCA3 評(píng)分顯著高于 B 期組 (P<0.05)。 經(jīng)相關(guān)性分析顯示,PCA3 評(píng)分與 Gleason 分級(jí)、Whitmore-Jewett 分期之間均呈正相關(guān)趨勢(shì)。 (r=0.363、0.51,P<0.05)。 不過(guò)也有學(xué)者認(rèn)為尿 PCA3 評(píng)分與腫瘤體積無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系。

        6 總結(jié)和展望

        作為 PCa 的腫瘤標(biāo)志物,PCA3 mRNA 在 PCa 細(xì)胞中高度特異性的表達(dá),在預(yù)測(cè)PCa 中的靈敏度和特異度方面要明顯優(yōu)于常用的PSA 標(biāo)志物。 PCA3 評(píng)分一定程度上能達(dá)到早期診斷的PCa 的作用,使用其作為前列腺穿刺活檢的參考指標(biāo), 能減少無(wú)意義穿刺,提高穿刺的準(zhǔn)確率。 且PCA3 與PCa 的病理分期、分級(jí)中也有一定的相關(guān)性, 此外PCA3 檢測(cè)較為方便,操作具有無(wú)創(chuàng)性, 在PCa 診斷中有著廣闊的應(yīng)用前景。 不過(guò)目前關(guān)于PCA3 的研究時(shí)間尚短,對(duì)確切的生物學(xué)功能和PCa 中高表達(dá)的具體機(jī)制均缺乏足夠的認(rèn)識(shí),PCA3 的檢測(cè)方法也存在一定的不足,技術(shù)要求較高,其閾值設(shè)定也還存在較大的爭(zhēng)議,因此還需加大對(duì)PCA3 的深入研究,并完善檢測(cè)方法,以不斷提升在PCa 診斷中的應(yīng)用價(jià)值。隨著以后PCA3 檢測(cè)方法的進(jìn)一步改善, 檢測(cè)成本的逐步降低, 尿PCA3評(píng)分的閾值逐漸得到共識(shí),相信在不久的將來(lái),PCA3基因有望代替PSA 成為PCa 篩查的主要工具。

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