劉懷智，周海娟，陳 剛，邱曉堂

（海口市中醫(yī)醫(yī)院，海南 ?？?571536）

糖尿病腎病好發(fā)于具有10 年以上病程的糖尿病患者，以微血管病變?yōu)橹?，是臨床常見的糖尿病并發(fā)癥，發(fā)生率約為20%，約1／3 患者可在10 年內(nèi)出現(xiàn)大量白蛋白尿，已成為導(dǎo)致終末期腎病的常見因素，故早期干預(yù)治療具有重要意義［1］。本病早期發(fā)病隱匿，缺乏特異性臨床癥狀，實驗室檢查可表現(xiàn)為腎功能損傷，而且病機復(fù)雜，目前認為機體長期高血糖狀態(tài)下大量糖基化終末產(chǎn)物堆積于腎小球處是發(fā)病關(guān)鍵，在此過程中機體可存在長期炎癥反應(yīng)，加速腎小球硬化，而且該過程中纖維化、高凝狀態(tài)等均參與發(fā)病，其中減輕炎癥反應(yīng)最關(guān)鍵［2?3］。

西醫(yī)治療早期糖尿病腎病時，在降血糖基礎(chǔ)上聯(lián)合纈沙坦等血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑具有重要意義，可減少蛋白漏出，促進腎功能修復(fù)［4］；中醫(yī)認為，陰虛燥熱是糖尿病的關(guān)鍵病機，疾病日久陰虛累及氣分，且久病傷腎，從而形成糖尿病腎病，臨床證型表現(xiàn)為氣陰兩虛。參麥地黃湯是由中醫(yī)名方六味地黃丸加減而來，加強了益氣扶正功效，本研究考察該方聯(lián)合常規(guī)治療對氣陰兩虛證早期糖尿病腎病患者的臨床療效及其作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年2 月至2019 年12 月收治于?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院的93 例氣陰兩虛證早期糖尿病腎病患者，隨機數(shù)字表法分為對照組（46 例）和觀察組（47 例）。其中，對照組男性25 例，女性21 例；年齡40～74 歲，平均年齡（49.35±3.61）歲；體質(zhì)量57～82 kg，平均體質(zhì)量（69.41±4.75）kg；糖尿病病程6～19 年，平均病程（11.17±1.59）年；糖尿病腎病病程3～11 個月，平均病程（6.05±0.81）個月；合并高脂血癥26 例，冠心病14 例，甲狀腺功能減退癥3 例，其他3 例，而觀察組男性27 例，女性20 例；年齡41～75 歲，平均年齡（50.04±3.92）歲；體質(zhì)量53～83 kg，平均體質(zhì)量（70.03±4.94）kg；糖尿病病程8～18年，平均病程（11.43±1.81）年；糖尿病腎病病程4～13 個月，平均病程（6.82±0.92）個月；合并高脂血癥27 例，冠心病13 例，甲狀腺功能減退癥2 例，其他5 例，2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核（編號20170101）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)（早期糖尿病腎?。﹨⒖嘉墨I［5］報道。（1）有糖尿病病史，大多在10 年以上；（2）清晨空腹血糖、餐后血糖水平均升高，F(xiàn)PG＞7.1 mmol／L；（3）出現(xiàn)腎功能損傷，表現(xiàn)為血肌酐、24 h 尿蛋白量升高（小于2 500 mg）；（4）6個月內(nèi)尿白蛋白排泄率（UAER）至少連續(xù)2 次大于20 μg／min。

1.2.2 中醫(yī)（氣陰兩虛證）參考文獻［6］ 報道，主證乏力明顯，腰膝酸軟，五心煩熱，自汗盜汗，胃納減退，舌紅苔少，脈細數(shù)。

1.3 納入標準 （1）符合“1.2”項下診斷標準；（2）年齡18～75 歲；（3）初次治療；（4）患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1）對受試藥物過敏；（2）合并慢性腎小球腎炎、高血壓腎病、免疫學(xué)腎病等其他腎臟疾病；（3）合并凝血功能障礙；（4）合并泌尿系感染、泌尿系惡性腫瘤；（5）妊娠期婦女；（6）合并精神障礙而不能溝通。

1.5 治療手段 對照組采用常規(guī)治療，包括給予糖尿病飲食、限制鈉攝入、根據(jù)病情選擇進行調(diào)脂、降壓治療，以及口服纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司，國藥準 字 H20040217，批 號20160902、20190602）80 mg，每天1 次；觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服參麥地黃湯，組方藥材人參9 g、山藥30 g、五味子15 g、麥冬15 g、熟地黃15 g、丹皮15 g、山茱萸15 g、白茅根15 g、陳皮6 g、紅花10 g、大黃（后下）9 g、炙甘草3 g，乏力明顯者，人參劑量加至15 g；食欲降低、大便溏薄者，加炒白術(shù)15 g、茯苓15 g；口干明顯者，加玉竹15 g；五心煩熱者，加地骨皮15 g，均由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，并提供代煎服務(wù)，每天1 劑，煎煮取汁300 mL，每次150 mL，每天2 次。2 組均連續(xù)治療12 周。

1.6 指標檢測 由在醫(yī)院檢驗科工作5 年以上的醫(yī)師統(tǒng)一依據(jù)試劑盒說明書進行檢測，（1）血清空腹血糖（FPG）、肌酐（Scr）、24 h 尿蛋白，抽取患者當(dāng)天空腹肘靜脈血，3 000 r／min 離心后采用AU5800 型全自動生化分析儀（美國貝克曼?庫爾特公司）檢測；（2）血清轉(zhuǎn)化生長因子?β1（TGF?β1）、生長分化因子?15（GDF?15），在離心半徑8 cm、3 500 r／min 下離心10 min，采 用ELISA 法檢測，相關(guān)試劑盒（批 號20161203、20191005）由上海邦奕生物科技有限公司提供；（3）尿N?乙酰?β?D?葡萄糖苷酶（NAG），囑咐患者留取清晨中段尿，采用比色法檢測，相關(guān)試劑盒（批號20161103、20181004）由上海邦奕生物科技有限公司提供；（4）血漿D 二聚體（D?D）、纖維蛋白原（FIB）、抗凝血酶（AT），采用全自動血凝儀（法國Stago 公司）檢測；（5）不良反應(yīng)發(fā)生率，包括肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、皮疹、咳嗽、心悸等，情況嚴重時及時處理，并退出研究。

1.7 療效評價 參考文獻［5］ 報道。（1）顯效，治療后臨床癥狀消失，血糖降幅≥30%，UAER≥50%或達到正常水平；（2）有效，治療后臨床癥狀改善，血糖降幅≥10% 但＜30%，UAER 降幅≥10%但＜50%；（3）無效，治療后臨床癥狀未改善，UAER、血糖均未改善?？傆行剩?［（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)］ ×100%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 21.0 軟件進行處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗（雙側(cè)檢驗）。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 D?D、FIB、AT 水平 治療后，2 組D?D、FIB 水平降低（P＜0.05），AT 升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 2 組D?D、FIB、AT 水平比較（）Tab.1 Comparison of D?D，F(xiàn)IB and AT levels between the two groups（）

表1 2 組D?D、FIB、AT 水平比較（）Tab.1 Comparison of D?D，F(xiàn)IB and AT levels between the two groups（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.2 GDF?15、TGF?β1、NAG 水平 治療后，2 組GDF?15、TGF?β1、NAG 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組GDF?15、TGF?β1、NAG 水平比較（）Tab.2 Comparison of GDF?15，TGF?β1 and NAG levels between the two groups（）

表2 2 組GDF?15、TGF?β1、NAG 水平比較（）Tab.2 Comparison of GDF?15，TGF?β1 and NAG levels between the two groups（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 24 h 尿蛋白、FPG、Scr 水平治療后，2 組24 h 尿蛋白、FPG、Scr 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組24 h 尿蛋白、FPG、Scr 水平比較（）Tab.3 Comparison of 24 h urine protein，F(xiàn)PG and Scr levels between the two groups（）

表3 2 組24 h 尿蛋白、FPG、Scr 水平比較（）Tab.3 Comparison of 24 h urine protein，F(xiàn)PG and Scr levels between the two groups（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.4 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 2 組臨床療效比較［例（%）］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）］

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case（%）］

3 討論

早期糖尿病腎病病機復(fù)雜，目前認為機體長期高血糖狀態(tài)是其根本原因，同時細胞自噬、多元醇通路、遺傳易感性、細胞因子、纖維化等均證實與其相關(guān)［7?8］。

GDF?15 是TGF?β 超家族成員的一個遠支，機體存在炎癥、缺氧、缺血、器官損傷時其水平可顯著升高［9?11］。TGF?β1 廣泛分布于胎盤、腎、骨組織中，可調(diào)細控細胞分泌、凋亡、增殖［12］，糖尿病患者機體高血糖狀態(tài)可促進腎臟細胞大量分泌該因子，從而影響腎間質(zhì)中細胞外基質(zhì)降解異常［13?14］。在正常情況下，NAG 不能通過腎小球濾過膜，而當(dāng)腎小管上皮細胞損傷、變性、壞死時它可釋放至尿液中［15?16］。

受到炎癥反應(yīng)影響，腎臟血流動力學(xué)可發(fā)生變化，嚴重影響微循環(huán)，從而使血液呈現(xiàn)高凝性［17?18］。血漿D?D 是繼發(fā)性纖溶相關(guān)指標，其數(shù)值升高提示纖溶活性亢進及高凝狀態(tài)［19］。AT 是由機體內(nèi)肝臟合成的絲氨酸蛋白酶抑制物，在維持機體正常凝血功能中發(fā)揮著重要作用［20］。

糖尿病腎病是由糖尿病日久累及腎臟而來。目前認為飲食不節(jié)、先天稟賦不足、情志不暢、嗜食肥甘厚味等因素均與本病相關(guān)，機體以陰虛燥熱為關(guān)鍵病機，在此基礎(chǔ)上受到內(nèi)外因因素而發(fā)展為其他證型。中醫(yī)認為，正氣存內(nèi)，則邪不可干，正虛是各類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)，飲食不節(jié)，暴飲暴食，嗜食肥甘厚味，濕熱困阻，損傷津液，傷及脾胃；肝主疏泄，調(diào)節(jié)情志，糖尿病患者疾病日久肝氣郁結(jié)，全身氣機不暢，郁久化熱又可耗傷津液；久病傷腎，且患者多為中老年人，腎精不足，腎精虧虛則陽氣失于制約，相火妄動；腎為先天之本，元氣之根，津液、腎精虧虛日久又可傷及氣分，最終形成氣陰兩虛證，此時治療當(dāng)以滋補腎陰為主，兼顧益氣扶正，避免犯虛虛實實之弊端。參麥地黃湯有益氣養(yǎng)陰功效，方中人參大補元氣，補脾肺脾腎，促進元氣生成。熟地黃滋補腎陰，填精補血，與人參合用氣陰同調(diào)，合為君藥；山藥補益脾腎，促進脾腎功能恢復(fù)，使氣血生化有源；麥冬養(yǎng)陰清熱，滋補腎陰；山茱萸滋補肝腎，固精，促進精微物質(zhì)重吸收，上述藥物合為臣藥；疾病日久可累及血分，津液虧虛則血液粘滯，氣虛則血行不暢，而丹皮涼血散瘀，清解血分之熱，避免邪熱進一步傷陰；紅花活血化瘀，促進瘀血消散；白茅根清熱化濕、利尿；陳皮燥濕健脾，使全方滋補而不膩；大黃通腑泄熱，恢復(fù)腸道通降功能，使熱邪從下焦而解，上述藥物合為佐藥；甘草調(diào)和藥性，為使藥。

本研究發(fā)現(xiàn)，參麥地黃湯聯(lián)合常規(guī)治療后FPG、Scr、24 h 尿蛋白低于單用常規(guī)治療?？傆行室哺撸瑫r2 組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。參麥地黃湯作用機制［21?24］主要包括（1）減輕機體炎癥反應(yīng)，緩解纖維化；（2）改善微循環(huán)，減輕高凝狀態(tài)，促進腎功能修復(fù)。

綜上所述，對于早期糖尿病腎病患者而言，參麥地黃湯聯(lián)合常規(guī)治療具有重要意義，本研究可為相關(guān)治療提供依據(jù)。