朱倩倩 王琍琍

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院新生兒科，安徽合肥 230022

近年來，隨著疾病譜的改變，整體新生兒感染性疾病的發(fā)生率顯著降低，但隨著醫(yī)療技術(shù)、護理水平的提高，越來越多的極低/超低體重兒得到救治。極低/超低出生體重兒發(fā)育不成熟、免疫功能差、住院時間長等多種因素，救治過程中需要接受的侵襲性操作多，比足月兒易發(fā)生感染，且感染難以控制，進而進展成敗血癥，易并發(fā)腦膜炎、多系統(tǒng)器官功能衰竭等并發(fā)癥，產(chǎn)生嚴重后遺癥，影響患兒近期及遠期生長發(fā)育，甚至發(fā)生死亡，也給家庭和社會帶來嚴重經(jīng)濟負擔。國內(nèi)外關(guān)于新生兒敗血癥研究較多，但針對極低/超低出生體重兒敗血癥的研究相對較少，本研究旨在通過對極低/超低出生體重兒晚發(fā)型敗血癥病歷資料進行回顧性分析，探討其發(fā)生的現(xiàn)狀、發(fā)病時臨床特征及預后等，為早期識別敗血癥的發(fā)生、判斷病原菌類型、經(jīng)驗性治療和改善預后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年7月—2020年6月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院新生兒科收治的62 例血培養(yǎng)陽性的極低/超低出生體重晚發(fā)型敗血癥患兒的臨床資料。其中超低出生體重兒12 例；男嬰30 例，女嬰32 例；胎齡25+6～35+4周，平均（29.99±2.06）周；出生體重760～1490 g，平均（1206.05±211.85）g。根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果病原菌類型分為細菌組（37 例）和真菌組（25 例）。新生兒敗血癥的診斷標準參照2003 版《新生兒敗血癥診療方案》[1]。納入標準：①出生體重＜1500 g，于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科出生；②發(fā)病時日齡＞3 d，符合新生兒敗血癥診斷標準；③血培養(yǎng)陽性。排除標準：①除外已知的先天或遺傳代謝性疾病患兒；②病歷資料不完整者。

1.2 方法

查閱所有血培養(yǎng)陽性極低/超低出生體重敗血癥患兒的臨床病例資料，收集患兒出生史、生后治療情況、發(fā)病日齡、發(fā)病時臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、預后等相關(guān)資料。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組的一般資料、發(fā)病時情況、血培養(yǎng)結(jié)果、并發(fā)癥及預后。①一般資料：包括胎齡、出生體重、小于胎齡兒（是指出生體重低于同胎齡平均體重的第10 百分位數(shù)，或低于同胎齡平均體重的2 個標準差的新生兒）、性別、試管嬰兒、多胎、剖宮產(chǎn)、出生窒息史、生后1 min Apgar 評分≤3 分、生后5 min Apgar評分≤7 分、生后5 min Apgar 評分≤5 分、機械通氣、產(chǎn)前激素≥1 療程、生后肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactants，PS）使用、經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（peripherally inserted central venous cathete，PICC）、胎膜早破＞18 小時、羊水、靜脈營養(yǎng)時長、住院時長；②發(fā)病時臨床表現(xiàn)：日齡、發(fā)熱、皮膚蒼白/花斑、呼吸暫停、腹脹/嘔吐/潴留、心率、肝脾增大、肌張力；③發(fā)病時血檢結(jié)果：白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、C反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）值；④血培養(yǎng)結(jié)果：統(tǒng)計病原菌及其占比、逐年變化趨勢；⑤并發(fā)癥及預后：并發(fā)支氣管肺發(fā)育不良（bron cho-pulmonary dysplasia，BPD）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis of newborn，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變綜合征（retinopathy of prematurity syndrome，ROP）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、宮外發(fā)育遲緩以及病死率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)[M（Q25，Q75）]表示，計數(shù)資料用率表示，正態(tài)分布計量資料間比較采用兩獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布計量資料間比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料的比較

兩組患兒的胎齡、出生體重、性別、出生窒息史、胎膜早破、羊水污染等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患兒一般資料的比較[n（%）]

2.2 兩組患兒發(fā)病時臨床表現(xiàn)的比較

極低/超低出生體重兒敗血癥發(fā)病時的臨床表現(xiàn)多樣。細菌組患兒發(fā)病時心率增快多于真菌組，呼吸暫停、腹脹/嘔吐/潴留、脾增大少于真菌組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患兒發(fā)病日齡、發(fā)熱、皮膚蒼白/花斑、肝增大、肌張力減低的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患兒發(fā)病時臨床表現(xiàn)的比較[n（%）]

2.3 兩組患兒發(fā)病時血液指標檢測的比較

所有患兒在發(fā)生病情變化、用藥前均完善血常規(guī)、CRP、PCT 等檢查。在血檢結(jié)果中，白細胞減少（＜5×109/L）比白細胞增多（≥20×109/L）更多見，兩組的白細胞減少、白細胞增多的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；細菌組血小板減少的發(fā)生率低于真菌組，CRP、PCT 值高于真菌株，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患兒發(fā)病時血液指標檢測的比較[n（%）]

2.4 兩組血培養(yǎng)病原菌情況的分析

62 例患兒血培養(yǎng)結(jié)果均為單一菌種，以肺炎克雷伯菌（12 株）、光滑假絲酵母（11 株）、白色念珠菌（9株）為主（表4）。各年度病原菌類型占比中，細菌呈上升趨勢，真菌占比逐漸降低（圖1）。

圖1 極低/超低出生體重兒晚發(fā)型敗血癥各種類型病原菌占比逐年變化趨勢圖

表4 極低/超低出生體重兒晚發(fā)型敗血癥血培養(yǎng)病原菌結(jié)果

2.4 兩組并發(fā)癥及預后的比較

兩組的并發(fā)NEC、ROP、宮外生長發(fā)育遲緩及病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；細菌組的并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染率低于真菌組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組并發(fā)癥及死亡情況的比較[n（%）]

3 討論

新生兒敗血癥的發(fā)病率在不同國家及地區(qū)差異較大。Volante 等[2]的研究中極低/超低出生體重兒遲發(fā)性敗血癥（late-onset sepsis，LOS）的發(fā)病率為14.2%，病死率為4.7%。醫(yī)院獲得性LOS 在早產(chǎn)兒中的死亡率為14%，與以前報道[3]的早產(chǎn)兒死亡率為14%相當。在多個以極低出生體重兒為研究對象的多中心研究中，美國[4]（21%）、南美國家[5]（22.2%）、波蘭[6-7]（25.3%）和西班牙[8]（29.4%）的LOS 發(fā)病率較高，而德國[9]僅為0.57%。在美國和波蘭的研究中，發(fā)病率是按出生體重分組研究的，出生體重越低，LOS 發(fā)生率越高。安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2009—2014年極低出生體重兒晚發(fā)型敗血癥的發(fā)病率為26.4%[10]，本研究時間段內(nèi)發(fā)病率較前明顯降低，與對敗血癥認識的提高、感染防控的重視、高?；純旱姆e極預防有關(guān)。對細菌組和真菌組敗血癥常見高危因素進行對比時發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)對發(fā)生細菌感染有意義，有待于進一步分析剖宮產(chǎn)原因?qū)ζ浼右越忉尅?/p>

敗血癥發(fā)病時臨床表現(xiàn)不具有特異性，本研究結(jié)果顯示，患兒發(fā)生病情變化時，腹脹、嘔吐、潴留等胃腸道癥狀較多見，尤其是真菌組，可能與真菌易定植于胃腸道有關(guān)[11]。病情變化時表現(xiàn)為呼吸暫停更多提示真菌感染，與趙倩等[12]研究結(jié)果一致。此外還有脾增大提示真菌感染、心率增快提示細菌感染。無論是細菌性敗血癥，還是真菌性敗血癥，均可見白細胞計數(shù)的變化，且白細胞減少比增多更多見，但白細胞計數(shù)的變化對于區(qū)別細菌和真菌感染無明顯意義。而血小板減少對真菌感染有指導意義，CRP 和降鈣素原升高均多見于細菌感染。因此，對于懷疑敗血癥患兒及早完善血常規(guī)、CRP 及降鈣素原檢測，對判斷細菌或真菌感染及經(jīng)驗性用藥有重要意義。在本研究中，并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染高達24.19%，但腦脊液培養(yǎng)均為陰性，考慮與行腰椎穿刺術(shù)留取腦脊液標本前已使用抗生素、標本留取量少有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是導致新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的重要原因[13]，因此要在發(fā)生敗血癥后積極完善腰椎穿刺術(shù)送檢腦脊液，對懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者及早應(yīng)用有效抗菌藥物以求改善預后。宮外生長發(fā)育遲緩在研究范圍內(nèi)發(fā)生率高達83.87%，需與無敗血癥極低/超低出生體重兒對比，有助于明確是否為感染所致。本研究結(jié)果顯示，血培養(yǎng)陽性菌株首位為肺炎克雷伯菌，與趙小朋等[14]研究一致，但真菌感染占比其研究結(jié)果差距較大，與林麗丹等[15]的研究結(jié)果相似。詳析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院近年來真菌感染占比逐年度下降明顯，目前已由73.33%降至12.90%，與國外報道[16-17]的6%～12%接近。不同真菌型敗血癥病例發(fā)生在不同時間點，所以不考慮交叉感染或院感爆發(fā)。分析既往真菌感染比例較高可能與安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治患兒出生體重小、且廣譜抗生素使用率高有關(guān)，近年來由于加強抗生素分級管理、減少廣譜抗生素的使用有關(guān)，且在使用廣譜抗生素時積極加用氟康唑預防真菌感染的診療方案有關(guān)。有研究表明生后早期抗生素的使用可增加成年期肥胖的發(fā)生率[18]，因此，嚴格把握抗生素使用時機以及準確選用合適的抗生素意義重大。

綜上所述，極低/超低出生體重兒LOS 發(fā)生率高，真菌感染率呈現(xiàn)下降趨勢，細菌感染呈上升趨勢，其中革蘭氏陰性菌已成為主要致病菌。發(fā)病時臨床表現(xiàn)不具有特異性，心率增快、CRP 和PCT 明顯升高提示細菌感染，呼吸暫停、腹脹/嘔吐/潴留、脾增大、血小板＜100×109/L 提示真菌感染；真菌感染患兒比細菌感染更易并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，在發(fā)生敗血癥時，需積極完善腦脊液檢查，必要時調(diào)整抗菌藥物以改善預后。