陳 鍇 肖 琦 賴定源 錢(qián) 雄 邢燕如

性早熟是指女孩8 歲以前、男孩9 歲以前，出現(xiàn)青春期特征的一種內(nèi)分泌疾病。特發(fā)性性早熟（IPP）是指未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的一種中樞性性早熟，臨床上以女童為多，表現(xiàn)為身體外形過(guò)早發(fā)生改變，體毛加重，體質(zhì)量增加，骨骺提前閉合，成年時(shí)身高較矮等。促性腺激素釋放激素（GnRH）擬似物（GnRHa）是目前公認(rèn)、臨床首選治療女童IPP 的藥物[1]，雖然臨床療效顯著，但其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)不明確，且家長(zhǎng)較難堅(jiān)持全程治療。中醫(yī)藥在治療性早熟方面已取得良好療效。筆者臨證發(fā)現(xiàn)，部分患兒有納差、腹脹、大便不調(diào)等寒熱錯(cuò)雜、陰陽(yáng)不和的表現(xiàn)，予半夏瀉心湯加減治療寒熱錯(cuò)雜型女童IPP，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取浙江省嘉興市中醫(yī)醫(yī)院兒科2019 年1 月—2020 年8 月收治的IPP 女童60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（審批號(hào)：MEC-JHTCM2019-1202）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2018 年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì)青春期學(xué)組《女性性早熟的診治共識(shí)》[2]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015）》[3]及中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部2011 年提出的《性早熟診療指南（試行）[4]》制定性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]及《中醫(yī)兒科學(xué)》[6]中相關(guān)內(nèi)容擬定寒熱錯(cuò)雜型IPP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中主癥：第二性征提前出現(xiàn)，吃（喝）寒涼食物易腹瀉，吃（喝）熱性食物易口腔潰瘍或便秘，大便時(shí)干時(shí)稀，納差；次癥：腹痛或腹脹，嘈雜吞酸，舌淡邊有齒痕，苔薄黃膩或黃白相間，脈細(xì)數(shù)或滑數(shù)。凡符合主癥中任何1 項(xiàng)和次癥中任意2 項(xiàng)及以上即可診斷。

1.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合GnRHa 應(yīng)用指征；（4）無(wú)器質(zhì)性病變，且為女童性早熟；（5）發(fā)病病因不明；（6）年齡5～7 歲者；（7）符合首診病例，既往未接受過(guò)性激素類藥物、GnRH 類藥物及中藥治療；（8）監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI 或CT 檢查明確由中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變而導(dǎo)致的中樞性性早熟者；（2）先天性甲狀腺功能減退而導(dǎo)致的中樞性性早熟者；（3）假性性早熟者，包括性腺腫瘤、腎上腺疾患、外源性攝入含性激素類藥物或食物所致及多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良伴性早熟等；（4）伴有嚴(yán)重心、肝、腎重要器官或造血系統(tǒng)疾病者；（5）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锍煞诌^(guò)敏者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組患兒予以GnRHa 注射用醋酸曲普瑞林，藥物由益普生天津制藥有限公司提供，批號(hào)T12580，商品名：達(dá)菲林，規(guī)格：3.75mg；首劑80～100μg/kg，最大劑量3.75mg；其后每4 周肌內(nèi)注射曲普瑞林1 次，劑量為80μg/kg；體質(zhì)量＞30kg 者，每4 周肌內(nèi)注射3～3.75mg。已有初潮患兒首劑后2周需強(qiáng)化1 次。具體劑量可根據(jù)患兒個(gè)體差異、第二性征抑制情況等酌量增減。觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)加服半夏瀉心湯加減治療，具體方藥如下：姜半夏3～9g，黃連3～6g，黃芩6～9g，黨參6～9g，甘草3～5g，生姜3～6g，大棗3～6g。根據(jù)患兒病情進(jìn)行加減，如兼陰虛者，可加知母、黃柏各6g，熟地黃、炙鱉甲各10g 等；乳房硬結(jié)明顯者，可加橘核、浙貝母、皂角刺、山慈菇各10g 等；乳房脹痛者，可加郁金10g、醋香附12g、川芎10g、青皮5g 等；便秘者，可加決明子、火麻仁各10g 等；便溏者，可加白術(shù)、蒼術(shù)、山藥各9g 等。水煎服，1 天1 劑，分2 次。兩組均以6個(gè)月為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 子宮、卵巢容積及卵泡直徑 運(yùn)用GE vivid E9 超聲診斷儀，測(cè)定治療前、后情況，計(jì)算公式：子宮容積＝0.52×長(zhǎng)×寬×厚，卵巢容積＝0.52×長(zhǎng)×寬2。

2.2.2 血清黃體生成素（LH）、卵泡生成激素（FSH）及雌二醇（E2）患兒分別于治療前后晨起空腹安靜狀態(tài)下由專門(mén)檢驗(yàn)人員檢測(cè)測(cè)定。

2.2.3 中醫(yī)證候評(píng)分 采用分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。分別于治療前后，對(duì)主癥（第二性征，腹瀉，口腔潰瘍或便秘，大便時(shí)干時(shí)稀，納差），次癥（腹痛或腹脹，嘈雜吞酸），舌脈（舌淡邊有齒痕，苔薄黃膩或黃白相間，脈細(xì)數(shù)或滑數(shù)）進(jìn)行評(píng)分，主癥分別計(jì)0、2、4、6 分，次癥分別計(jì)0、1、2、3，積分之和為中醫(yī)證候評(píng)分。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：臨床癥狀體征完全消失，未見(jiàn)乳房腫塊，且血清性激素水平恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀體征緩解，乳房腫塊縮小，血清性激素水平下降但未恢復(fù)正常；無(wú)效，臨床癥狀體征、乳房腫塊及血清性激素水平均未見(jiàn)改善?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)意義。

3 結(jié)果

3.1 脫落情況 治療觀察過(guò)程中，觀察組脫落2例，對(duì)照組脫落3例，其中4例（觀察組和對(duì)照組各2例）因患兒癥狀有所改善后要求退出試驗(yàn)，1例對(duì)照組患兒治療過(guò)程自動(dòng)要求退出治療，最終觀察組納入28例，對(duì)照組納入27例。

3.2 兩組女童IPP 患兒一般資料比較 觀察組28例患兒，年齡4～8（6.71±1.19）歲；病程1～24（5.49±1.39）個(gè)月；Tanner 分期Ⅱ期17例，Ⅲ期11例，月經(jīng)均未來(lái)潮。對(duì)照組27例患兒，年齡5～8（6.09±1.51）歲；病程3～24（6.81±1.14）個(gè)月；Tanner 分期Ⅱ期14例，Ⅲ期13例，均無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.3 兩組女童IPP 患兒治療前后子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑比較 兩組患兒治療后子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑較治療前顯著縮?。≒＜0.05）；其中觀察組縮小程度較對(duì)照組顯著（P＜0.05）。見(jiàn)表1。3.4 兩組女童IPP 患兒治療前后LH、FSH、E2 水平比較 兩組患兒治療后血清LH、FSH、E2 水平均較治療前顯著下降（P＜0.05）；觀察組血清LH、FSH、E2水平下降幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組女童IPP 患兒治療前后子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑比較（±s）

表1 兩組女童IPP 患兒治療前后子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑比較（±s）

注：對(duì)照組采用注射用醋酸曲普瑞林治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服半夏瀉心湯加減治療；IPP 為特發(fā)性性早熟；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

表2 兩組女童IPP 患兒治療前后性激素水平比較（±s）

表2 兩組女童IPP 患兒治療前后性激素水平比較（±s）

注：對(duì)照組采用注射用醋酸曲普瑞林治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服半夏瀉心湯加減治療；LH 為黃體生成素；FSH 為卵泡生成激素；E2為雌二醇；IPP 為特發(fā)性性早熟；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

3.5 兩組女童IPP 患兒治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較治療6個(gè)月后，觀察組中醫(yī)證候積分較治療前有明顯下降（P<0.05），與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組女童IPP 患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表3 兩組女童IPP 患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：對(duì)照組采用注射用醋酸曲普瑞林治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服半夏瀉心湯加減治療；IPP 為特發(fā)性性早熟；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組同期比較，bP＜0.05

3.6 兩組女童IPP 患兒臨床療效比較 觀察組顯效20例，有效6例，無(wú)效2例，總有效率92.86%（26/28）；對(duì)照組顯效13例，有效8例，無(wú)效6例，總有效率77.78%（21/27）。兩組療效比較，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.7 女童IPP 患兒不良反應(yīng) 治療期間3例患兒（對(duì)照組2例、觀察組1例）發(fā)生不良反應(yīng)，均為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、干嘔，均未停藥，繼續(xù)治療后患兒胃腸道不良反應(yīng)逐漸減輕至恢復(fù)正常。

4 討論

GnRHa 是目前臨床治療IPP 的首選藥物，其作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH 受體結(jié)合，開(kāi)始可短暫促進(jìn)LH、FSH 一過(guò)性釋放增多，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體下調(diào)，抑制垂體性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。但有研究認(rèn)為，單獨(dú)使用GnRHa可使部分患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)減速，出現(xiàn)不明機(jī)制的可逆性骨質(zhì)損失和體質(zhì)量增長(zhǎng)等副作用，長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用GnRHa 的患兒部分出現(xiàn)生長(zhǎng)軸和甲狀腺軸抑制，且需要生長(zhǎng)激素甚至甲狀腺素的聯(lián)合治療[8]。

性早熟屬于中醫(yī)“乳疬”范疇，病位多責(zé)之于肝脾腎三臟?，F(xiàn)代醫(yī)家目前主張性早熟中醫(yī)證型以陰虛火旺證為主證，以痰濕壅滯證、肝郁化火證為兼證，治療以滋陰補(bǔ)腎、清瀉相火為主，佐以清肝瀉火、疏肝解郁或健脾燥濕、化痰散結(jié)，予知柏地黃丸加減治療為主[9-11]。但筆者在臨證中發(fā)現(xiàn)不少性早熟患兒屬于寒熱錯(cuò)雜證，表現(xiàn)為納差、腹痛腹脹、嘈雜吞酸、大便或干或溏、舌淡邊有齒痕、苔薄黃膩或黃白相間等。追問(wèn)病史，該證患兒多嗜食燒烤、膨化類零食等辛燥之品以及冷飲等寒涼之品。小兒為純陽(yáng)之體，又有稚陰稚陽(yáng)的生理特點(diǎn)，過(guò)食辛燥之品極易化火化燥，助陽(yáng)生熱，暗耗元?dú)?，而過(guò)食寒涼之品則易釀生痰濕，損傷津液，小兒不耐寒熱，長(zhǎng)期以往導(dǎo)致寒熱錯(cuò)雜?；純簷C(jī)體寒熱錯(cuò)雜，陰陽(yáng)失衡，傷及脾胃，其意有三：一則脾胃運(yùn)化失司，水谷精微內(nèi)聚而化為痰，積久化熱，痰熱互結(jié)，聚于乳房，出現(xiàn)乳房增大；二則影響脾胃中焦氣機(jī)之升降，胃氣不降則生熱，脾氣不升而生寒，二者與飲食寒熱失調(diào)共成寒熱錯(cuò)雜之病機(jī)；三則脾胃為后天之本，脾胃所傷，腎失所養(yǎng)而失于閉藏，致使腎中精氣流失，沖任失調(diào)，出現(xiàn)天癸早至，初潮提前，發(fā)為性早熟。半夏瀉心湯是治療寒熱錯(cuò)雜證的經(jīng)典方劑，主要由制半夏、干姜、黃芩、黃連、人參、炙甘草、大棗組成，方中黃連味苦，入心經(jīng)而能瀉，為君藥；黃芩降陽(yáng)升陰，為臣藥；半夏、干姜味辛，散其痞結(jié)，為佐藥；人參、甘草、大棗補(bǔ)脾和中，共為使藥。全方配伍，共奏調(diào)和寒熱陰陽(yáng)之功效。本研究顯示，半夏瀉心湯能明顯緩解女童IPP 患兒中醫(yī)癥狀及體征。

中醫(yī)藥治療女童IPP 的作用機(jī)制目前尚未完全明確。蔡德培和張煒[12]認(rèn)為，中藥可通過(guò)抑制興奮性氨基酸遞質(zhì)的釋放，促進(jìn)抑制性氨基酸遞質(zhì)和β-內(nèi)啡肽的釋放，使下丘腦GnRH 神經(jīng)元功能活動(dòng)降低，從而使GnRH 合成分泌減少。本研究顯示，經(jīng)半夏瀉心湯加減輔助治療后的寒熱錯(cuò)雜型女童IPP 患兒血清LH、FSH、E2 有所下降，子宮、卵巢、卵泡有不同程度回縮，且下降回縮幅度均大于對(duì)照組，說(shuō)明半夏瀉心湯能抑制外周雌激素的分泌，減緩子宮、卵巢的發(fā)育，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。