吳飛雪，漆潔

廣西柳州市人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西柳州 545001

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）為心臟射血功能障礙，心搏出量難以滿足機(jī)體代謝需要的一種病理狀態(tài)，為心血管疾病終末期表現(xiàn)及主要死因[1-2]。2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）為臨床常見的一種慢性代謝性疾病，指胰島素分泌不足或胰島素抵抗所致的血糖水平升高，長期處于高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致大血管、微血管病變，進(jìn)而危害腎臟、心臟等重要器官[3-4]。CHF與T2DM均有高血糖、高脂血癥等共同高危因素，這些因素互相作用可形成惡性循環(huán)，使得CHF病情進(jìn)一步惡化，如何改善CHF合并T2DM預(yù)后為目前臨床面臨的重點(diǎn)[5]。達(dá)格列凈為一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，作為一種新型治療T2DM的降糖藥可選擇性抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，促進(jìn)尿糖排泄，降低血糖水平[6]。沙庫巴曲纈沙坦為一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，可同時作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）及利鈉肽系統(tǒng)，促使交感神經(jīng)活性下降，對心肌肥大及纖維化進(jìn)行抑制，增強(qiáng)利尿作用，其在改善心力衰竭、控制血壓方面的作用已得到臨床證實(shí)[7]。該研究將達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦用于2020年1月—2021年2月收治的36例慢性心力衰竭合并2型糖尿病治療中，并以接受常規(guī)治療+沙庫巴曲纈沙坦的36例患者為對照，旨在評價其效果及對血糖波動的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇72例慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者為研究對象，根據(jù)入院順序分為對照組（2019年1—12月）和研究組（2020年1月—2021年2月），各36例。對照組男20例，女16例；年齡51～78歲，平均（64.58±1.27）歲；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級：Ⅱ級22例，Ⅲ級14例；糖尿病病程1～15年，平均（8.05±1.07）年。對照組男21例，女15例；年齡52～77歲，平均（64.52±1.21）歲；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級：Ⅱ級23例，Ⅲ級13例；糖尿病病程1.5～16年，平均（8.12±1.14）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《內(nèi)科學(xué)》[8]中CHF、T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在呼吸困難、下肢水腫等心力衰竭癥狀，且有明確糖尿病史；近期均未接受相關(guān)治療；NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級；患者及家屬均對研究知情，且簽訂同意書；研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎、凝血、循環(huán)等功能障礙者；合并先天性心臟病者；合并心源性休克者；合并急慢性全身感染性疾病者；合并惡性腫瘤者；近3個月內(nèi)發(fā)生腦卒中、急性心肌梗死等心腦血管疾病者；精神、智力、視聽等功能障礙者；對研究用藥過敏者；治療依從性較差者。

1.3 方法

對照組行常規(guī)治療及沙庫巴曲纈沙坦治療，囑患者合理休息、低鈉飲食，應(yīng)用胰島素控制血糖，應(yīng)用利尿劑、β受體阻滯劑、洋地黃等藥物行常規(guī)抗CHF治療，給予沙庫巴曲纈沙坦（國藥準(zhǔn)字J20171054）口服治療，50～100 mg/次，2次/d，持續(xù)治療4周。

研究組在上述基礎(chǔ)上添加達(dá)格列凈（國藥準(zhǔn)字J2017 0040）口服用藥治療，5～10 mg/次，1次/d，持續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

于治療4周后評價兩組療效，顯效：臨床癥狀、生命體征均徹底消失，心功能及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀及體征明顯改善，心功能改善≥1級，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)；無效：均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[9]。于治療前、治療4周后應(yīng)用HP5500型彩色多普勒超聲診斷儀對兩組心臟結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行檢測，包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左房容積指數(shù)(LAVi)、左心室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)、左心室收縮末期容積指數(shù)(LVESVi)。應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）對兩組血糖波動情況進(jìn)行監(jiān)測，包括血糖波動幅度（LAGE）、平均血糖波動幅度（MAGE）及日間血糖平均絕對值（MODD）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

研究組治療總有效率為97.22%，明顯較對照組80.56%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 兩組心臟結(jié)構(gòu)及功能比較

治療前，兩組LVEF、LAVi、LVEDVI、LVESVi等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組上述指標(biāo)水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心臟結(jié)構(gòu)及功能比較（±s）

表2 兩組患者心臟結(jié)構(gòu)及功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

LVEF（%） LAVi（mL/m2） LVEDVI（mL/m2） LVESVi（mL/m2）組別 治療前 治療后 治療前研究組（n=36）對照組（n=36）t值P值33.15±2.85 33.21±2.92 0.088 0.930（49.78±5.31）*（40.18±3.46）*9.088＜0.001 41.65±2.97 41.72±3.02 0.099 0.921治療后（30.03±1.68）*（37.23±2.15）*15.833＜0.001治療前 治療后 治療前 治療后106.32±8.94 106.42±9.02 0.047 0.963（89.63±5.31）*（96.14±7.23）*4.354＜0.001 84.65±4.52 84.76±4.59 0.102 0.919（68.75±2.17）*（72.16±3.46）*5.009＜0.001

2.3 兩組血糖波動情況比較

治療前，兩組LAGE、MAGE、MODD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組上述指標(biāo)水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血糖波動情況比較[（±s），mmol/L]

表3 兩組患者血糖波動情況比較[（±s），mmol/L]

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別治療前研究組（n=36）對照組（n=36）t值P值14.21±2.61 14.25±2.67 0.064 0.949 MAGE LAGE治療后治療前治療后（7.23±0.87）*（11.35±1.52）*14.115＜0.001 5.93±1.07 5.96±1.12 0.116 0.908（3.02±0.51）*（4.89±0.78）*12.039＜0.001 MODD治療前 治療后1.96±0.56 1.99±0.82 0.181 0.857（1.46±0.34）*（1.71±0.48）*2.550 0.013

3 討論

CHF為心臟結(jié)構(gòu)或功能異常引發(fā)靜息或負(fù)荷時心輸出量減少，從而引發(fā)乏力、體液潴留、呼吸困難等癥狀的臨床綜合征[10]。CHF病程較長且預(yù)后較差，為大部分心血管疾病的終末期表現(xiàn)，患者臨床主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞收縮功能障礙、心室重構(gòu)等[11]。T2DM為CHF常見的非心臟合并癥，其導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂可對心肌細(xì)胞能量代謝造成嚴(yán)重影響。CHF的治療目標(biāo)不局限于改善臨床癥狀及生活質(zhì)量，更重要的是阻斷RAAS，延緩心肌重構(gòu)，降低患者住院率及病死率[12]。常規(guī)CHF伴T2DM的治療中并未重視RAAS激活對血糖的影響，使得療效不理想，如何更好控制RAAS、延緩CHF伴T2DM病情發(fā)展為臨床研究熱點(diǎn)。

沙庫巴曲纈沙坦是由纈沙坦及沙庫巴曲以1:1的比例組合而成的復(fù)合物，纈沙坦可對血管緊張素Ⅱ與ATⅠ受體結(jié)合進(jìn)行阻止，對醛固酮釋放進(jìn)行抑制，從而阻止血管緊張素受體激活所致的心肌重塑[13]。此外纈沙坦還可減輕血管損傷，降低循環(huán)內(nèi)壓，減輕對胰島素抵抗的影響，幫助臨床控制血糖水平[14]。沙庫巴曲為一種腦啡肽酶抑制劑，可促進(jìn)腦啡肽酶降解，提高利鈉肽（BNP）水平，減少醛固酮及腎素釋放，從而對心肌重塑進(jìn)行抑制[15]。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用纈沙坦及沙庫巴曲可有效提高BNP水平，抑制心肌肥厚及醛固酮釋放，減輕心臟負(fù)荷，延緩或阻止心室重構(gòu)，選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體，降低心血管死亡風(fēng)險[16]。

達(dá)格列凈可對鈉氫離子交換進(jìn)行抑制，從而抑制SGLT2酶活性，可減少腎臟對葡萄糖的重吸收，從而降低腎臟葡萄糖閾值，利于促進(jìn)葡萄糖經(jīng)尿液排泄出體外，并加快內(nèi)源性葡萄糖生成，增加肌肉對胰島素的敏感性，最終降低T2DM患者的血糖水平[17-18]。此外達(dá)格列凈對動脈粥樣硬化性心血管疾病患者有一定保護(hù)作用，可降低心血管死亡或CHF惡化的風(fēng)險[19]。沙庫巴曲纈沙坦通過對體內(nèi)Ang受體及腦啡肽酶生成進(jìn)行抑制，可抑制多種肽類降解，并有對抗AngⅡ及醛固酮的功能，達(dá)格列凈可對腸道SGLT2發(fā)揮抑制作用，從而降低餐后血糖水平，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可互補(bǔ)優(yōu)勢，達(dá)到協(xié)同增效的作用，既能減輕心臟負(fù)荷，改善心室重構(gòu)，還可改善血糖水平，降低CHF惡化或死亡風(fēng)險[20]。

莊世虹等[21]研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組總有效率為92.86%，明顯較對照組76.19%高（P＜0.05），該次研究結(jié)果顯示，研究組總有效率為97.22%，明顯較對照組80.56%高（P＜0.05），與莊世虹等研究結(jié)果基本一致，提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合達(dá)格列凈在CHF并T2DM中應(yīng)用價值較高，可增強(qiáng)臨床療效。研究組治療后LVEF、LAVi、LVEDVI、LVESVi等指標(biāo)均優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示上述藥物聯(lián)用可有效改善心功能，分析原因可能為沙庫巴曲纈沙坦可通過減少心肌細(xì)胞死亡減輕心肌肥大及纖維化，從而降低CHF猝死風(fēng)險，而達(dá)格列凈可抑制CHF患者心肌缺血時鈉氫交換引發(fā)的Na+內(nèi)流及繼發(fā)性Ca2+超載，從而改善心肌功能[22]。研究組治療后LAGE、MAGE、MODD均優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示上述藥物聯(lián)用可有效調(diào)節(jié)血糖波動，分析原因可能為達(dá)格列凈可通過促進(jìn)組織葡萄糖處理及體質(zhì)量減輕改善胰島素敏感性，通過降低血糖濃度促進(jìn)胰島素分泌，從而減輕葡萄糖毒性，沙庫巴曲纈沙坦可通過減輕血管緊張素Ⅱ?qū)σ葝u素抵抗產(chǎn)生的影響來提高對血糖控制作用[23]。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭合并2型糖尿病的效果滿意，可改善心臟功能，也能調(diào)節(jié)血糖波動幅度，值得推廣。