程麗娟，楊明，孟周鈞

1.宜春職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江西 宜春 336000；2.江西國(guó)藥有限責(zé)任公司，江西 南昌 330052

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性，病因不清，持續(xù)進(jìn)展的肺間質(zhì)彌漫性炎癥性疾病，診斷后的平均生存期僅2.8 年，5 年生存率低于 30%，患者表現(xiàn)為呼吸困難和肺功能持續(xù)下降［1-3］。死亡率高于大多數(shù)腫瘤，IPF被稱為一種“類腫瘤疾病”。目前還沒有能夠治愈IPF 的藥物,但多個(gè)與 IPF 治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)乙磺酸尼達(dá)尼布（nintedanib ethanesulfonate，NDN）和吡非尼酮（pirfnidone，PFD）可以延緩IPF 疾病進(jìn)展，并在全球多項(xiàng)指南中均有推薦［3-8］。本文綜述以上兩種特發(fā)性肺纖維化靶向治療藥物在闡明IPF 的發(fā)病機(jī)制、合成工藝研究和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展，以期為藥物產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用提供參考。

1 特發(fā)性肺纖維化發(fā)病因素及國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀

IPF 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來的研究表明：長(zhǎng)期吸煙、環(huán)境的粉塵污染、微生物感染、胃食管反流、遺傳因素等是高風(fēng)險(xiǎn)致病因素［2-3］。病理上肺泡上皮細(xì)胞損傷后纖維化修復(fù)是IPF 發(fā)病的起點(diǎn)［9］。研究發(fā)現(xiàn)一些相關(guān)細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-13（IL-13）和生長(zhǎng)因子類如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、血清趨化因子配體14（CXCL14）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等參與促進(jìn)纖維化的進(jìn)程［10-20］。

IPF 多發(fā)于中老年人，70～80 歲年齡段的老人是高發(fā)人群，男性多于女性［3,21］。IPF 患病率為（14.0～42.7）人/10 萬人,IPF 發(fā)病率每年3～9 例/10萬人，且發(fā)病率隨年齡增加而顯著升高［3,22］。我國(guó)作為一個(gè)老齡化嚴(yán)重的國(guó)家，IPF 患者保守估計(jì)至少在50 萬［3］，且IPF 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。目前治療IPF 最有效的辦法是肺移植。但能符合肺移植條件的患者微乎其微，且移植后約50%的患者生存率僅為5 年［23］，現(xiàn)有藥物和治療手段僅是緩解IPF 的癥狀或延緩病情進(jìn)展，IPF 在中國(guó)的治療的確存在未被滿足的醫(yī)療需求［3］。

2 兩種IPF 治療藥物從發(fā)現(xiàn)到上市及合成工藝

以IPF 的發(fā)病機(jī)制研究為突破，研究者相繼研發(fā)出影響一些細(xì)胞因子的藥物。1998 年勃林格殷格翰針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2（VEGFR-2）進(jìn)行了抑制劑篩選。VEGFR-2 是一種酪氨酸激酶，而激酶同源性很高，因此在激酶抑制劑的篩選中選擇性是重中之重。最后得到了一個(gè)候選化合物A，見圖1，雖然它對(duì)VEGFR-2 的抑制力不強(qiáng)，卻對(duì)另一種近緣激酶——周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）完全沒有作用，說明其具有很高的選擇性，因此被選入進(jìn)行衍生化研究［24］。

后續(xù),勃林格殷格翰經(jīng)過一系列合成與衍生化研究，最終篩選出Nintedanib Ethanesulfonate（BIBF1120），見圖2，名為乙磺酸尼達(dá)尼布，一種6-甲氧基羰基取代的吲哚酮衍生物［24］。

圖2 乙磺酸尼達(dá)尼布（BIBF1120）

乙磺酸尼達(dá)尼布是一種有效的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)作用于血小板源生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體三個(gè)靶點(diǎn)，因此也稱為三重血管激酶抑制劑，由德國(guó)勃林格殷格翰研發(fā)，于2014 年10 月經(jīng)美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，商品名為Ofev，用于治療IPF。2014 年11 月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)上市，商品名為Vargatef，聯(lián)合多西他賽用于治療局部晚期，轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。歐盟委員會(huì)于2015 年1 月又批準(zhǔn)用于治療IPF。2016 年乙磺酸尼達(dá)尼布被納入中國(guó)IPF 診斷和治療專家共識(shí)。2017 年6 月，乙磺酸尼達(dá)尼布被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）納入優(yōu)先審評(píng)品種名單，并在2017 年9 月獲得批準(zhǔn)上市，商品名為維加特，被批準(zhǔn)用于治療IPF［25-26］。

乙磺酸尼達(dá)尼布是2015 年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)/日本胸科協(xié)會(huì)/拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化臨床治療推薦指南》中推薦用于治療的兩大藥物之一［27］。乙磺酸尼達(dá)尼布能夠通過抑制肺纖維化相關(guān)調(diào)控因子－血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）及成纖維生長(zhǎng)因子受體（FGFR）活性，緩解肺纖維化進(jìn)展。靶點(diǎn)激酶包括所有3 個(gè)VEGFR 亞型，F(xiàn)GFR1、2 和3 以及PDGFR-α 和β。同時(shí)靶向這三種不同的促血管生成受體可能會(huì)增強(qiáng)其抗腫瘤作用，并克服VEGF-和VEGFR-2 靶向藥物抗性［28-29］。

乙磺酸尼達(dá)尼布的消除，主要是通過酯解和代謝途徑。同時(shí)考慮血漿和排泄物的代謝模式，代謝細(xì)分成以下主要反應(yīng)：（1）將6-取代氧吲哚的甲基酯的酯解；（2）哌嗪部分的氧化N-去甲基化；（3）酯解和氧化N-去甲基化。主要排泄途徑為膽汁排泄，經(jīng)口給藥后排泄較少，小鼠藥物相關(guān)放射性劑量為2.1%，尿液排泄量為1.2%［29］。

乙磺酸尼達(dá)尼布的合成路線為：將4-氯-3-硝基苯甲酸酯（1）和丙二酸酯經(jīng)烴化反應(yīng)得硝基苯類化合物（2），（2）經(jīng)還原、環(huán)化反應(yīng)得吲哚類化合物（3），（3）經(jīng)乙?；?、酯縮合、消除反應(yīng)得中間體（4）［24,30］。中間體（7）是一種哌嗪類衍生物，其合成可以采用一鍋法。以N-甲基-4-硝基苯胺（5）為原料，經(jīng)酰化得中間體（6），（6）再經(jīng)催化氫化還原反應(yīng)得中間體（7）。（4）和（7）經(jīng)加成-消除反應(yīng)得尼達(dá)尼布游離堿（8），（8）在甲醇中與乙磺酸經(jīng)成鹽反應(yīng)得乙磺酸尼達(dá)尼布（9）。見圖3。

圖3 乙磺酸尼達(dá)尼布（BIBF1120）合成路線

吡非尼酮是一種有效的細(xì)胞因子抑制劑，通過調(diào)節(jié)或抑制某些因子，抑制成纖維細(xì)胞的生物學(xué)活性，減少細(xì)胞增殖和基質(zhì)膠原合成。吡非尼酮在1974 年由Marnac 有限公司（TX，USA）的Solomon B Margolin 發(fā)現(xiàn)。2008 年就在日本上市（于2013 年在我國(guó)上市）［31］，其廠家Inter Mune 2009 年向FDA 提交了申請(qǐng)，最終于2014 年10月獲批［3，25-26］。吡非尼酮也是2015 年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/ 歐洲呼吸協(xié)會(huì)/ 日本胸科協(xié)會(huì)/ 拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化臨床治療推薦指南》中推薦用于治療的兩個(gè)藥物之一［27］。

實(shí)驗(yàn)證明吡非尼酮可有效抑制患者體內(nèi)血小板衍化生長(zhǎng)因子與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的合成,減少炎性介質(zhì)分泌及脂質(zhì)過氧化等，具有抗纖維化、抗炎和抗氧化作用［32-33］。動(dòng)物研究證實(shí)吡非尼酮可抑制肌成纖維細(xì)胞增殖、膠原蛋白沉積［34］。IPF 患者經(jīng)吡非尼酮連續(xù)服藥治療52 周后，能夠減緩患者的肺功能指標(biāo)如用力肺活量（FVC）和降低肺一氧化碳彌散量（DLCO），延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期（PFS），同時(shí)降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［35］。

吡非尼酮的合成路線為［36］：2-氨基-5 甲基吡啶（10）進(jìn)行重氮化然后水解為2-羥基-5-甲基吡啶，互變異構(gòu)為穩(wěn)定的酮式結(jié)構(gòu)5-甲基-2（1H）-吡啶酮（11）。將（11）與碘代苯進(jìn)行N-芳基化反應(yīng)得到吡非尼酮（12）。見圖4。

圖4 吡非尼酮合成路線

3 臨床療效及長(zhǎng)期安全性

乙磺酸尼達(dá)尼布和吡非尼酮作為兩種已上市的治療IPF 的藥物，兩者各有特點(diǎn)［37-53］，見表1。

乙磺酸尼達(dá)尼布僅在個(gè)別指標(biāo)上略強(qiáng)。但是兩藥不良反應(yīng)類型有所區(qū)別。

吡非尼酮和尼達(dá)尼布不同的抗纖維化作用機(jī)制為進(jìn)一步減少IPF 患者肺功能下降提供了生理學(xué)依據(jù)［53-56］，接受聯(lián)合用藥治療的患者12 周后 FVC 的數(shù)值下降程度小于單藥治療。兩種藥物聯(lián)合治療可能提供附加或協(xié)同作用，效果優(yōu)于單一用藥。

4 小結(jié)

乙磺酸尼達(dá)尼布和吡非尼酮是迄今為止僅有的兩款用于治療IPF 的藥物。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示［54-56］，兩者均可減緩肺活量下降速度，降低肺功能惡化速度，提高患者生活質(zhì)量,同時(shí)具有較好的安全性。表明乙磺酸尼達(dá)尼布和吡非尼酮均可以延緩IPF 疾病進(jìn)展。乙磺酸尼達(dá)尼布和吡非尼酮的上市不僅驅(qū)動(dòng)了IPF 用藥市場(chǎng)的增長(zhǎng)，而且還加快了世界制藥巨頭對(duì)IPF類藥物的開發(fā)，為IPF的治療帶來了希望。