高亞茹，關(guān)晨霞，李哲，郭鋼花，樂琳，郝道劍

腦卒中患者多伴有記憶、注意力、單側(cè)忽略空間障礙等不同方面的認(rèn)知功能受損[1]。流行病學(xué)顯示，腦卒中后3個(gè)月～20年會有6%～32%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[2]。它給患者自身及其家庭、社會均帶來嚴(yán)重的影響，如生活質(zhì)量水平及適應(yīng)社會能力下降[1]。因此腦卒中患者認(rèn)知功能的治療對社會及家庭都具有深遠(yuǎn)的意義。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)因非侵入、無創(chuàng)、無痛的優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床，其高頻模式通過調(diào)節(jié)突觸可塑性產(chǎn)生長時(shí)程增強(qiáng)，提高大腦皮質(zhì)興奮性，從而影響局部及遠(yuǎn)隔區(qū)域神經(jīng)功能，成為治療血管性認(rèn)知障礙的焦點(diǎn)[3]。據(jù)國內(nèi)研究報(bào)告，卒中后失語癥患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的概率為84%[4]，這些患者的功能獨(dú)立性量表(functional independence measurement，F(xiàn)IM)得分較低、日常生活能力較差以及住院時(shí)間延長，同時(shí)住院并發(fā)癥、整體神經(jīng)功能障礙、死亡率會相應(yīng)增加[5]。研究顯示,卒中后失語患者發(fā)生的認(rèn)知功能障礙中，定向、視知覺功能減退的發(fā)生率很高[6]。基于此背景，本研究在常規(guī)藥物治療及康復(fù)干預(yù)下，對患者輔加高頻rTMS治療，觀察對認(rèn)知障礙合并失語癥患者的定向、視知覺及日常生活活動能力(activity of daily living，ADL)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月～2020年10月在我院康復(fù)醫(yī)學(xué)科就診的50例腦卒中患者，經(jīng)2019年版《中國各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)》證實(shí)為腦卒中[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲，病程>2周，病情平穩(wěn)；完善頭顱CT或MRI后，確定病灶在大腦左半球；右利手，經(jīng)中國康復(fù)研究中心漢語標(biāo)準(zhǔn)失語癥檢查量表(China rehabilitation research center aphasia examination，CRRCAE)評估后診斷為運(yùn)動性失語，經(jīng)洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知量表(Loewenstein occupational therapy cognition assessment，Lotca)評估后有定向、視知覺功能受損(1分≤定向分值<16分，1分≤視知覺分值<16分；定向、視知覺滿分均為16分)；既往無帕金森病、腦腫瘤、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)病史，顱內(nèi)無金屬、體內(nèi)無支架，小學(xué)以上文化。排除標(biāo)準(zhǔn)：病情起伏，生命體征不穩(wěn)定，意識不清晰，不配合者；非首次腦卒中或病灶位于右半球；此次腦卒中前存在認(rèn)知障礙，經(jīng)Lotca量表評估后定向、視知覺功能正常(定向分值=16分，視知覺分值=16分)；體內(nèi)有支架、顱內(nèi)有金屬或顱骨缺損而無法進(jìn)行rTMS治療。脫落標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)不良反應(yīng)立即暫停本研究；因各種突發(fā)狀況無法繼續(xù)本治療。本研究符合河南省鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院倫理委員會要求，給予批準(zhǔn)(2020006)，并簽署相關(guān)知情同意書。50例患者隨機(jī)分為觀察組和對照組各25例，2組均脫落1人，共48名受試者完成本研究。2組患者的一般資料比較無顯著性差異，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 對照組接受常規(guī)的營養(yǎng)神經(jīng)和改善認(rèn)知的藥物治療(胞磷膽堿、艾地苯醌)及腦卒中二級預(yù)防，康復(fù)治療(語言和認(rèn)知功能訓(xùn)練等)，1次/d，每次20min，每周6d，持續(xù)4周。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加以rTMS治療，儀器廠家：武漢依瑞德；型號：CCY-Ⅱ型磁場刺激儀，線圈為“8”字形，直徑為70mm。囑患者放松坐于椅子上，選取左側(cè)的前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)為刺激靶點(diǎn)，調(diào)整線圈位置，直至中心點(diǎn)對準(zhǔn)靶點(diǎn)且與顱骨相切，頭部盡量避免活動。應(yīng)用頻率10Hz、強(qiáng)度120%運(yùn)動閾值(motor threshold，MT)的磁刺激，每刺激4s，間隔26s，治療20min，1次/d，每周6d，持續(xù)4周。對照組在左側(cè)DLPFC接受假磁刺激治療，調(diào)整線圈直至垂直于顱骨，其余治療參數(shù)、時(shí)間與觀察組均一致。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 治療前和治療4周后由專業(yè)康復(fù)醫(yī)師對患者進(jìn)行評定，其對患者的訓(xùn)練情況及分組不知情。①Lotca量表：適用于腦卒中后失語癥患者，本研究采取量表中的定向、視知覺亞項(xiàng)(納入分值標(biāo)準(zhǔn)為：1分≤前者分值<16分，1分≤后者分值<16分)，它對有記憶及語言障礙的患者采用多選題的方式了解失語癥患者的定向(時(shí)間、地點(diǎn)定向)及視知覺(物體、物體一致性、形狀、圖形重疊識別)功能；此兩項(xiàng)滿分為32分,認(rèn)知功能與分值成正相關(guān)[8-9]。②改良Barthel指數(shù)量表(modified Barthel index，MBI)：10項(xiàng)內(nèi)容，總分100分，ADL能力隨著分值增加而提高[10]。③聽覺事件相關(guān)電位P300檢測：該檢測要求環(huán)境安靜、封閉，將檢查目的及要求告知患者及家屬。儀器廠家:日本光電；型號：MEB-9404C肌電誘發(fā)電位儀。記錄電極位置：中央?yún)^(qū)(Cz)、額區(qū)(Fz)；參考電極位置：雙側(cè)耳后乳突；地線：額頭(FPz)正中央。電極與皮膚間的阻抗<5kΩ。采用Oddball聽覺刺激模式誘發(fā)P300，靶刺激與非靶刺激隨機(jī)出現(xiàn)，出現(xiàn)概率分別為20%、80%，疊加次數(shù)150次，并默數(shù)靶刺激出現(xiàn)次數(shù)，然后測量由靶刺激引出的P300潛伏期、波幅[11]。

2 結(jié)果

2.1 2組Lotca定向、視知覺及MBI評分比較 治療前2組患者Lotca定向、視知覺及MBI評分無顯著性差異。治療4周后，2組Lotca定向、視知覺及MBI評分較治療前均顯著增加(均P<0.01)，且觀察組以上評分均明顯高于對照組(均P<0.05)。見表2～4。

表2 2組治療前后Lotca定向評分比較 分，

表3 2組治療前后Lotca視知覺評分比較 分，

表4 2組治療前后MBI評分比較 分，

2.2 2組治療前后P300潛伏期和波幅比較 治療前2組患者P300的潛伏期、波幅比較差異均無顯著性。治療4周后，2組P300的潛伏期均較治療前均顯著縮短(均P<0.01)，波幅較治療前均顯著增大(均P<0.01)，且觀察組P300的潛伏期較對照組更短(P<0.01)，波幅較對照組更高(P<0.01)。見表5，6。

表5 2組治療前后P300潛伏期比較

表6 2組治療前后P300波幅比較

3 討論

腦卒中后，部分患者會同時(shí)出現(xiàn)認(rèn)知及語言功能的障礙，有研究報(bào)道，認(rèn)知功能的改善在失語癥的康復(fù)中發(fā)揮著重要作用[12-14]。但是認(rèn)知障礙合并失語癥患者存在交流障礙，在認(rèn)知訓(xùn)練過程中的配合度較低，難以長期堅(jiān)持治療，不能取得理想效果。

經(jīng)顱磁刺激目前已被廣泛應(yīng)用于臨床治療認(rèn)知障礙、語言障礙等疾病[15-16]。有研究證實(shí)，在DLPFC位置給予高頻(1～15 Hz)磁刺激，治療時(shí)間至少為2～4周，能夠明顯改善認(rèn)知功能[17-18]。Romanella等[19]的研究也提出，在對認(rèn)知障礙患者的高頻rTMS刺激部位選擇中，DLPFC部位是一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)，患者的認(rèn)知功能能夠得到明顯的改善。本研究對患者的DLPFC部位應(yīng)用10Hz的rTMS治療4周后，觀察組的定向、視知覺、MBI評分均顯著高于治療前，組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組整體療效優(yōu)于對照組，提示高頻rTMS能顯著改善腦卒中認(rèn)知障礙合并失語癥患者的定向、視知覺及ADL功能。

P300潛伏期的延長、波幅的降低是認(rèn)知障礙的一個(gè)主要特征[20]，我們可以通過分析P300潛伏期與波幅的變化來了解大腦認(rèn)知功能。P300在檢測認(rèn)知方面顯示出越來越多的優(yōu)勢，特別是對認(rèn)知障礙合并失語癥患者而言，能準(zhǔn)確而客觀地評價(jià)他們的認(rèn)知功能，因?yàn)槠鋵φZ言、文字、配合度的要求較低。研究證明，P300可以判斷患者認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度及其預(yù)后情況，能夠早期地篩選出輕度認(rèn)知障礙患者[21]。本研究中，所有受試者治療前后P300的潛伏期、波幅差值具有顯著差異性，治療后顯著優(yōu)于治療前。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，觀察組的P300潛伏期與波幅較對照組明顯改善，進(jìn)一步證明高頻rTMS能夠改善患者認(rèn)知功能。

研究顯示，高頻rTMS改善患者認(rèn)知功能的機(jī)制可能包括：①增加白質(zhì)束完整性，激活局部神經(jīng)元，提高大腦興奮性；②增加腦血流量，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生長及恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)功能；③改善葡萄糖代謝，從而減輕繼發(fā)性腦損傷，提高腦組織缺血耐受能力；④使神經(jīng)突觸的傳遞閾值變小，活躍性增加，邊緣系統(tǒng)及小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)興奮性增加；⑤增加遞質(zhì)(乙酰膽堿、多巴胺、突觸素等)水平，改善神經(jīng)元興奮性，加速打包神經(jīng)功能重塑，從而提高機(jī)體認(rèn)知功能[22-23]。Yang等[24]研究提出，rTMS能夠使腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子mRNA的表達(dá)和蛋白水平提高，增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用，從而改善認(rèn)知。有人提出，rTMS也能夠增加解剖學(xué)上或功能上相連的大腦區(qū)域之間的連通性進(jìn)而改善功能，而語言和認(rèn)知功能有著共同的解剖基礎(chǔ)(語言區(qū)位于左額葉和顳葉，認(rèn)知區(qū)位于額葉、顳葉、頂葉、基底節(jié)和丘腦區(qū))[25-26]。有研究顯示，對比腦卒中后認(rèn)知障礙合并失語癥患者和健康人的彌散張量成像結(jié)果顯示，前者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性受損，皮質(zhì)區(qū)域(如額葉、顳葉)和白質(zhì)束(如上縱束、額枕下束、鉤狀束和放射冠)均與患者語言功能密切相關(guān)，其中額葉主要參與語言和語義的處理[27]。另外，高頻rTMS能夠直接興奮患側(cè)額葉組織、增加白質(zhì)束完整性、促進(jìn)健側(cè)神經(jīng)功能重組，強(qiáng)化大腦執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)功能[28]。因此，本研究對腦卒中后認(rèn)知障礙合并失語癥患者選擇患側(cè)額葉作為刺激部位并應(yīng)用高頻rTMS具有一定的理論基礎(chǔ)，結(jié)果顯示，P300潛伏期縮短、波幅增加，Lotca量表中定向及視知覺亞項(xiàng)分值增加，均提示認(rèn)知功能得到改善。

結(jié)果顯示，治療后觀察組ADL能力較治療前顯著提高，我們猜測是患者認(rèn)知及語言功能的改善，增強(qiáng)了患者對于康復(fù)訓(xùn)練如運(yùn)動療法、作業(yè)療法等的配合度，提高了患者主動參與的積極性，進(jìn)而加強(qiáng)了肢體功能，改善了生活質(zhì)量和減輕家庭負(fù)擔(dān)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，在常規(guī)藥物治療及康復(fù)干預(yù)基礎(chǔ)上，加以高頻rTMS治療能夠有效地增強(qiáng)認(rèn)知障礙合并失語癥腦卒中患者的定向、視知覺功能及ADL能力，而且它還具有操作簡單、安全性高、患者治療依從性好等優(yōu)點(diǎn)，值得在腦卒中患者中推廣、應(yīng)用。本研究不足之處在于樣本量相對較小，隨訪時(shí)間短，沒有標(biāo)識病灶位置及病灶量。