顧勇，趙艷明，童培建，肖魯偉

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006)

股骨頭壞死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)是一種進(jìn)展性、多因素的髖關(guān)節(jié)疾病，與股骨頭軟骨下骨的血供減少密切相關(guān)[1]。目前針對ONFH的治療方法主要包括改善微循環(huán)類和抗骨質(zhì)疏松類藥物口服、電磁療法、制動牽引、體外沖擊波療法等非手術(shù)療法，及髓芯減壓、關(guān)節(jié)鏡清理、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等手術(shù)療法[2-3]。中藥治療ONFH已被廣泛應(yīng)用于臨床，并取得了良好的療效[4-5]。有很多含有中藥復(fù)方的ONFH治療方法申請了國家專利，為探討中藥復(fù)方治療ONFH的組方規(guī)律，我們基于數(shù)據(jù)挖掘法對這些專利中的中藥復(fù)方組方規(guī)律進(jìn)行了分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索方法數(shù)據(jù)來源于國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站(http://epub.cnipa.gov.cn)發(fā)布的含有中藥復(fù)方的治療ONFH的專利。進(jìn)入網(wǎng)站，選擇“高級查詢”，公布公告時間范圍設(shè)定為2000年11月1日至2020年10月31日，分別以“股骨頭壞死and中藥”和“股骨頭壞死and草藥”為檢索詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①治療ONFH的專利；②專利中含有中藥復(fù)方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①中藥復(fù)方?jīng)]有具體藥物組成的專利；②中藥復(fù)方的用法僅為外用的專利；③將中藥復(fù)方制作為或添加入食物、酒、茶及其他飲品的專利；④保健品專利；⑤含有非中藥成分提取物的專利。

1.4 名稱規(guī)范復(fù)方中的中藥名稱參照2020版《中華人民共和國藥典》進(jìn)行規(guī)范，該版藥典中未收錄的中藥，則參照1999年出版的國家中醫(yī)藥管理局主持編寫的《中華本草》進(jìn)行規(guī)范，以上文獻(xiàn)均未收錄的中藥則保留專利中的名稱。專利中未明確炮制方法的中藥默認(rèn)為未進(jìn)行特殊炮制。中藥提取物名稱規(guī)范為相應(yīng)的中藥名稱。

1.5 數(shù)據(jù)處理采用Microsoft Excel 2010軟件和中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)處理數(shù)據(jù)。由2名研究人員以雙人雙機(jī)方式獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫。藥物組成相同而劑型或制備工藝不同的中藥復(fù)方僅錄入1次。錄入后2人交叉校對，以確保數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性。對中藥復(fù)方中藥物的性味歸經(jīng)及出現(xiàn)頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析中藥復(fù)方的組方規(guī)律，采用改進(jìn)的互信息法進(jìn)行藥物間關(guān)聯(lián)度分析，采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等挖掘算法分析復(fù)方的藥物核心組合和新方組合[6]。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果初檢共檢索到相關(guān)專利213項(xiàng)，按前述標(biāo)準(zhǔn)篩選后共納入專利184項(xiàng)。納入的各年度國家知識產(chǎn)權(quán)局公布公告的含有中藥復(fù)方的治療ONFH的中國專利情況見圖1。

圖1 各年度國家知識產(chǎn)權(quán)局公布公告的含有中藥復(fù)方的治療股骨頭壞死的中國專利情況統(tǒng)計(jì)圖

2.2 藥物統(tǒng)計(jì)結(jié)果184項(xiàng)專利包含184個中藥復(fù)方，共含中藥640味。出現(xiàn)頻次較高的單味藥由高至低依次為當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、三七等(表1)。對出現(xiàn)頻次≥3次的172味中藥的性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，藥性主要為溫、平，藥味主要為甘、苦、辛，歸經(jīng)多歸于肝、腎、脾經(jīng)(圖2)。出現(xiàn)頻次較高的藥對由高至低依次為沒藥-乳香、骨碎補(bǔ)-當(dāng)歸、熟地黃-當(dāng)歸等(表2)。出現(xiàn)頻次較高的角藥由高至低依次為沒藥-乳香-當(dāng)歸、沒藥-乳香-骨碎補(bǔ)、紅花-沒藥-乳香等(表3)。

表1 184個治療股骨頭壞死中藥復(fù)方中高頻出現(xiàn)的單味藥

表2 184個治療股骨頭壞死中藥復(fù)方中高頻出現(xiàn)的藥對

表3 184個治療股骨頭壞死中藥復(fù)方中高頻出現(xiàn)的角藥

圖2 184個治療股骨頭壞死中藥復(fù)方中出現(xiàn)頻次≥3次的172味中藥的性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖

2.3 組方規(guī)律分析結(jié)果基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法從184個中藥復(fù)方中得到藥物組合的13條關(guān)聯(lián)規(guī)則(表4)，中藥復(fù)方核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)示意圖(支持度≥25，置信度=0.7)，見圖3。基于改進(jìn)的互信息法(設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為5)得出復(fù)方中兩兩關(guān)聯(lián)中藥間的關(guān)聯(lián)度，關(guān)聯(lián)度>0.025的藥對見表5。聚類分析得出23條3味藥物的核心組合(表6)。以關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，以相同的相關(guān)度和懲罰度，通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類運(yùn)算提取8組新方核心組合(表7)。在新方核心組合的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法分析得到4個新方(表8)。

表4 184個治療股骨頭壞死中藥復(fù)方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖3 184個治療股骨頭壞死中藥復(fù)方中核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)示意圖

表5 184個治療股骨頭壞死中藥復(fù)方中關(guān)聯(lián)度較高的藥對

表6 184個治療股骨頭壞死中藥復(fù)方的藥物核心組合

表7 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析得出的治療股骨頭壞死的新方藥物核心組合

表8 無監(jiān)督熵層次聚類算法分析得到

3 討 論

ONFH致殘率較高，病變一旦進(jìn)展到圍塌陷期，需進(jìn)行人工髖關(guān)節(jié)置換[7]。但目前人工關(guān)節(jié)的使用壽命尚不能滿足較年輕患者的需求，后期翻修難以避免。因此，目前ONFH研究的重點(diǎn)在于保髖。中醫(yī)學(xué)中沒有ONFH的專屬病名，可納入“骨萎”“骨痹”“骨蝕”的范疇[8]。ONFH的主要中醫(yī)病因病機(jī)為肝腎不足、氣血衰少、氣機(jī)不暢、痰凝血瘀，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，肝腎虧虛為本，痰濁、血瘀阻滯為標(biāo)。中醫(yī)藥治療ONFH有著良好的療效[9]。但不同醫(yī)家的治療思路和方法不盡相同，治療ONFH的中藥復(fù)方也有很多。國家知識產(chǎn)權(quán)局公布公告的治療ONFH的專利中的中藥復(fù)方為經(jīng)過臨床檢驗(yàn)和藥理研究證實(shí)有效的組方，分析這些復(fù)方潛在的用藥規(guī)律，有利于發(fā)現(xiàn)更好的ONFH治療藥物。

溫、平藥可溫里散寒、補(bǔ)火助陽、溫通氣血。甘味藥能補(bǔ)、能和、能緩，可滋補(bǔ)和中、緩急止痛；苦味藥能泄、能燥、能堅(jiān)，有燥濕堅(jiān)陰之功；辛味藥能散、能行，有行氣行血的作用。藥物歸肝、腎、脾經(jīng)則體現(xiàn)了ONFH的治療應(yīng)以調(diào)補(bǔ)肝腎、益氣健脾為本。當(dāng)歸有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛之功，骨碎補(bǔ)可療傷止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨，三七散瘀止血、消腫定痛?，F(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸具有多種藥理活性，如抗動脈粥樣硬化、神經(jīng)保護(hù)、抗癌、抗炎和鎮(zhèn)痛等，其主要成分之一藁本內(nèi)酯可通過抑制核因子κB受體活化因子表達(dá)而抑制該因子配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成和骨吸收,并能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[10-11]；當(dāng)歸還可抑制Wnt/β-catenin信號通路過度激活而延緩造血干細(xì)胞衰老，且具有多方面的免疫調(diào)節(jié)活性[12-13]。骨碎補(bǔ)用于ONFH的治療，可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β的表達(dá)[14]，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞[15]；又可抑制破骨細(xì)胞分化而減少骨質(zhì)吸收[16]；還能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖及血管形成，利于骨壞死修復(fù)，降低股骨頭壞死率[17-18]。三七總皂苷能夠促進(jìn)血管新生、預(yù)防骨丟失[19]，并能降低血脂、抑制炎癥，起到預(yù)防或減緩ONFH的作用[20-21]。藥對乳香-沒藥，乳香行氣活血、沒藥活血散瘀，二藥合用，氣血兼顧，共奏宣通臟腑、流通經(jīng)絡(luò)、活血祛瘀、消腫止痛、斂瘡生肌之功。角藥沒藥-乳香-當(dāng)歸，是在乳香、沒藥二藥基礎(chǔ)之上加入當(dāng)歸，進(jìn)一步加強(qiáng)了活血止痛的效果。藥物核心組合如續(xù)斷-乳香-骨碎補(bǔ)，調(diào)補(bǔ)肝腎、活血化瘀、壯筋強(qiáng)骨；白術(shù)-川芎-茯苓，益氣健脾、行氣養(yǎng)血、和中化濕；黃芪-熟地黃-雞血藤，滋陰養(yǎng)血、益精填髓、活血補(bǔ)血?！豆晒穷^壞死中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(2019年版)》[22]將ONFH分為氣滯血瘀、痰瘀阻絡(luò)、經(jīng)脈痹阻、肝腎虧虛4個證型。根據(jù)以上組方規(guī)律，基于熵層次聚類的治療ONFH新處方，方1可用于ONFH痰瘀阻絡(luò)證，方2、3可用于ONFH經(jīng)脈痹阻證，方4可用于ONFH肝腎虧虛證。

本研究結(jié)果表明，中藥復(fù)方治療ONFH，多采用藥性溫、平，藥味甘、苦、辛，歸肝、腎、脾經(jīng)的中藥；以調(diào)補(bǔ)肝腎、活血化瘀、益氣健脾藥為主。這些組方規(guī)律可為治療ONFH的臨床遣方用藥和新藥開發(fā)提供參考。