張兵兵，史曉林，吳連國，俞興，孫永生

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；3.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102)

膝關(guān)節(jié)置換術(shù)被認(rèn)為是20世紀(jì)外科學(xué)領(lǐng)域最成功的技術(shù)之一，也是目前治療終末期膝關(guān)節(jié)疾病最有效的外科手段，可以在短期內(nèi)改善膝關(guān)節(jié)活動功能、緩解膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀，從而達(dá)到滿足患者高質(zhì)量生活的要求，受到了患者和醫(yī)生雙方的肯定[1-2]。

如何有效預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)是目前關(guān)節(jié)置換領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)和重點(diǎn)問題。國內(nèi)外多項(xiàng)指南已將預(yù)防DVT作為膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的常規(guī)治療措施[3-4]。單純的西藥治療存在療效有限，難以平衡術(shù)后抗凝與隱性出血的矛盾[5-6]。我們通過檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，大量的臨床研究證實(shí)膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期應(yīng)用中藥干預(yù)能有效預(yù)防術(shù)后DVT、減少術(shù)后隱性出血，提高臨床療效[7-11]。但我們進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用中藥防治膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的文獻(xiàn)中，所用方劑對應(yīng)的治法各不相同，療效參差不齊，而且目前尚未檢索到直接比較不同治法的方藥預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的文獻(xiàn)，這嚴(yán)重影響了中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的應(yīng)用和推廣。為此，本研究運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析研究了中藥預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的效果，以期為中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的應(yīng)用和推廣提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、Medline、Cochrane library、Embase、Web of Science，搜集應(yīng)用中藥預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的文獻(xiàn)，檢索期限為建庫至2020年10月1日。中文檢索詞包括骨關(guān)節(jié)炎、膝、關(guān)節(jié)置換、人工關(guān)節(jié)、全膝置換、單髁置換、臨床研究、隨機(jī)、中醫(yī)、中藥等，英文檢索詞包括joint replacement、total knee replacement、unicompartmental knee replacement、TKA、UKA、traditional Chinese medicine等。文獻(xiàn)檢索由2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行，遇到分歧通過協(xié)商解決或交由第3位研究者協(xié)助裁定。

1.2 文獻(xiàn)篩選由2名研究者分別獨(dú)立按照制訂的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，意見不一致時(shí)通過協(xié)商解決或交由本課題組第3位研究者協(xié)助裁定。先將檢索結(jié)果導(dǎo)入Endnote X8.1軟件進(jìn)行查重，然后通過閱讀文獻(xiàn)題名和摘要進(jìn)行初篩，最后下載初篩后的文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型為期刊文獻(xiàn)或?qū)W位論文；②研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)；③研究對象為初次接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者；④治療組干預(yù)措施為中藥治療，也可聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法(《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[3]推薦的預(yù)防措施)，對照組采用常規(guī)西醫(yī)療法；⑤結(jié)局指標(biāo)包括DVT發(fā)生率。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法獲取全文的文獻(xiàn)；③研究數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；④非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià)由2名研究人員分別獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和納入研究的質(zhì)量評價(jià)，遇到分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助裁定。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施及療程。三臂及三臂以上試驗(yàn)拆分成所有可能組合的兩臂試驗(yàn)，并提取數(shù)據(jù)。嚴(yán)格按照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具評價(jià)納入研究的質(zhì)量。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用Stata14.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)生率采用RR作為效應(yīng)指標(biāo)，并計(jì)算95%CI，95%CI不包含1視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制不一致性檢驗(yàn)圖評價(jià)各閉環(huán)的一致性，IF的95%CI包含1視為一致性良好，反之則認(rèn)為該閉環(huán)存在不一致性；繪制比較-校正倒漏斗圖評價(jià)干預(yù)措施是否存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚；累積概率排序圖采用貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅隨機(jī)效應(yīng)模型3條鏈進(jìn)行模擬迭代10 000次運(yùn)算繪制，根據(jù)累積概率排序圖下面積(surface under the cumulative ranking，SUCRA)對各干預(yù)措施的療效進(jìn)行排序。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索出3748篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選最終納入59篇文獻(xiàn)[7-65]，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

1)3748篇文獻(xiàn)分別來源于中國知網(wǎng)(n=2039)、維普網(wǎng)(n=535)、萬方數(shù)據(jù)庫(n=1055)、PubMed(n=86)、Cochrane library(n=5)、Embase(n=14)、Web of Science(n=14)。

2.2 納入研究的基本特征納入的研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，基線資料均均衡可比。按照《中醫(yī)方劑學(xué)》中的分類方法[66]，將所有研究涉及的方藥按治法歸為3類：補(bǔ)氣方藥、補(bǔ)益氣血方藥、補(bǔ)肝腎方藥。所有研究均都報(bào)告了DVT發(fā)生率。59項(xiàng)研究中，兩臂試驗(yàn)57項(xiàng)、三臂試驗(yàn)2項(xiàng)[12,31]。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

續(xù)表1

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果納入的各項(xiàng)研究在隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對受試者和研究者施盲、對結(jié)局評價(jià)者施盲、結(jié)局指標(biāo)不完整、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚方面均存在較多問題。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果圖

2.4 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)本研究中DVT發(fā)生率涉及7種干預(yù)措施，分別為常規(guī)西醫(yī)療法、補(bǔ)氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法、補(bǔ)氣方藥、補(bǔ)益氣血方藥、補(bǔ)益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法、補(bǔ)肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法及補(bǔ)肝腎方藥。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)總體上以常規(guī)西醫(yī)療法為中心，共形成2個(gè)三角形閉環(huán)，即常規(guī)西醫(yī)療法-補(bǔ)氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法-補(bǔ)氣方藥，常規(guī)西醫(yī)療法-補(bǔ)氣方藥-補(bǔ)益氣血方藥。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。

圖3 不同方藥及常規(guī)西醫(yī)療法防治膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 一致性檢驗(yàn)結(jié)果對7種干預(yù)措施形成的2個(gè)閉環(huán)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示閉環(huán)常規(guī)西醫(yī)療法-補(bǔ)氣方藥-補(bǔ)益氣血方藥、常規(guī)西醫(yī)療法-補(bǔ)氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法-補(bǔ)氣方藥的一致性均良好[IF=3.076，95%CI(1.00，25.07)；IF=1.030，95%CI(1.00，6.36)]。

2.6 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果補(bǔ)氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法、補(bǔ)益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法及補(bǔ)肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的效果均優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)療法[RR=0.31，95%CI(0.23，0.43)；RR=0.27，95%CI(0.10，0.72)；RR=0.31，95%CI(0.14，0.71)]；其余各種干預(yù)措施預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT效果的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

59項(xiàng)研究中的7種干預(yù)措施預(yù)防膝關(guān)節(jié)術(shù)后DVT效果的SUCRA排序?yàn)檠a(bǔ)益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法(SUCRA=84.3%)>補(bǔ)氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法(SUCRA=81.5%)>補(bǔ)肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法(SUCRA=79.7%)>補(bǔ)氣方藥(SUCRA=34.1%)>補(bǔ)肝腎方藥(SUCRA=33.6%)>補(bǔ)益氣血方藥(SUCRA=21.7%)>常規(guī)西醫(yī)療法(SUCRA=15.1%)。見圖4、圖5。

圖4 7種干預(yù)措施預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成發(fā)生率的Meta分析聯(lián)賽圖

2.7 小樣本效應(yīng)及發(fā)表偏倚檢測結(jié)果比較-校正漏斗圖顯示，漏斗圖左右分布對稱性良好，回歸線基本垂直于漏斗分界線，提示納入研究的小樣本效應(yīng)及發(fā)表偏倚可能性較低(圖6)。

A為常規(guī)西醫(yī)療法，累積概率排序圖下面積(surface under the cumulative ranking，SUCRA)=15.1%；B為補(bǔ)氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法，SUCRA=81.5%；C為補(bǔ)氣方藥，SUCRA=34.1%；D為補(bǔ)益氣血方藥，SUCRA=21.7%；E為補(bǔ)益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法，SUCRA=84.3%；F為補(bǔ)肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法，SUCRA=79.7%；G為補(bǔ)肝腎方藥，SUCRA=33.6%。

圖5 7種干預(yù)措施預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成發(fā)生率的累積概率排序圖

A為常規(guī)西醫(yī)療法；B為補(bǔ)氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法；C為補(bǔ)氣方藥；D為補(bǔ)益氣血方藥；E為補(bǔ)益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法；F為補(bǔ)肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法；G為補(bǔ)肝腎方藥。

圖6 膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成發(fā)生率的比較-校正漏斗圖

3 討 論

關(guān)節(jié)置換術(shù)等骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率較高，是患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一，也是醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要原因；通過有效的預(yù)防措施不僅可以降低發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)，減輕患者痛苦，還可有效降低醫(yī)療費(fèi)用[3]。

從網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果來看，補(bǔ)氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法、補(bǔ)益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法及補(bǔ)肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的效果均優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)療法，補(bǔ)氣方藥、補(bǔ)益氣血方藥及補(bǔ)肝腎方藥預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的效果均與常規(guī)西醫(yī)療法接近。按照SUCRA排序結(jié)果，補(bǔ)益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的效果最優(yōu)，其次為補(bǔ)氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法和補(bǔ)肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法。

本研究納入的59項(xiàng)研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，但通過方法學(xué)評估后發(fā)現(xiàn)，研究質(zhì)量均不高，存在的主要問題為隨機(jī)序列產(chǎn)生方式、分配隱藏方案及盲法實(shí)施描述不清，而且所有研究均未進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊。這在一定程度上會對本研究的證據(jù)等級造成影響。

本研究的結(jié)果提示，目前臨床中預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的常用方藥包括補(bǔ)氣方藥、補(bǔ)益氣血方藥及補(bǔ)肝腎方藥，臨床應(yīng)用時(shí)常聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法；補(bǔ)氣方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法、補(bǔ)益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法及補(bǔ)肝腎方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的效果均優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)療法，其中補(bǔ)益氣血方藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法的預(yù)防效果最佳。