劉 娣 龔 俊 廖正凱 周云峰

1.武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北武漢 430072；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院腫瘤放化療科，湖北武漢 430071

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作為免疫治療在腫瘤領(lǐng)域取得了巨大突破[1]，程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）/程序性死亡配體（programmed death-ligand，PD-L）1 單抗是其中的代表。T 淋巴細胞識別并殺傷人體的癌細胞，癌細胞則通過表達PD-L1 來逃避這一過程，PD-L1 與T 細胞表面的PD-1 結(jié)合后提供抑制性信號，誘導(dǎo)T 細胞的凋亡，抑制其活化增殖，使其無法正常發(fā)揮殺傷作用[2]。ICIs 通過結(jié)合免疫檢查點，阻止腫瘤對T 細胞的抑制，重啟腫瘤免疫循環(huán)[3-4]，在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中得到廣泛使用[5-6]。然而ICIs 治療后出現(xiàn)了各種免疫相關(guān)不良事件，最近有文章報道了其可能導(dǎo)致活動性結(jié)核的發(fā)生[7-9]。本文報道了一個Ⅳ期NSCLC患者放化療后接受信迪利單抗免疫治療發(fā)生結(jié)核病的病例。

1 病例資料

患者，男，67歲，因“咳嗽咳痰2 月余”于2018 年4 月11 日入住武漢大學(xué)中南醫(yī)院，4 月18 日PET-CT 提示右肺上葉不規(guī)則腫塊，最大截面積約（9.8×5.0）cm2，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)；縱膈（3P，4-5，7 區(qū)）及右肺門淋巴結(jié)增多增大，考慮右肺癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移（圖1A）。腦和骨無轉(zhuǎn)移，右肺上葉穿刺活檢為肺腺癌（圖1B），EGFR 基因無突變，診斷為右肺腺癌（cT4N2M1，Ⅳ期）?；颊呒韧哐獕翰∈?5 年；吸煙20 余年（20 支/d），戒煙20 余年；無結(jié)核病史。

圖1 首次入院胸部CT 及右肺病理檢查

患者于4 月20 日開始行6 周期培美曲塞二鈉（力比泰：500 mg）+奈達鉑（捷佰舒：10 mg）+貝伐珠單抗治療（安維?。?00 mg）q21d，每兩周期療效評價為疾病穩(wěn)定（圖2A）。2019 年4 月3 日行胸部放療（50 Gy/25F）（圖2B），期間規(guī)律使用單藥力比泰維持化療。8 月13 日復(fù)查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移（圖3），于8 月16 日行腦部TOMO 放療（左側(cè)顳葉24 Gy/1F，小腦蚓部18 Gy/1F）。繼續(xù)力比泰維持化療至2020 年1 月16 日，定期復(fù)查病情穩(wěn)定。后中斷治療3 個多月，4 月26 日因“腰背部疼痛”入院，影像學(xué)提示T6椎體和左側(cè)第2 后肋轉(zhuǎn)移（圖4），雙肺較前變化不明顯（圖5A）。評估疾病進展，5 月19 日給予二線白蛋白紫杉醇（克艾力：100 mg）化療聯(lián)合信迪利單抗（達伯舒：100 mg）治療，轉(zhuǎn)移病灶行姑息止痛放療（30 Gy/10F），無不良反應(yīng)發(fā)生。

圖2 患者放化療后胸部CT

圖3 腦部MRI

圖4 脊柱MRI 及胸部CT

6 月10 日患者因“咳喘伴盜汗5 d”再次入院，胸部CT 示右側(cè)胸腔積液增多并右肺下葉膨脹不全（圖5B）。行胸腔積液穿刺引流并送檢胸水，胸水生化符合滲出液改變，結(jié)核桿菌特異性細胞免疫反應(yīng)檢測陽性，結(jié)核及耐藥基因檢出結(jié)核分枝桿菌，診斷為結(jié)核性滲出性胸膜炎。于6 月15 日轉(zhuǎn)入?？漆t(yī)院行抗結(jié)核治療（四聯(lián)療法：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇），1 個月后因不良反應(yīng)無法耐受自行停藥，開始間斷口服安羅替尼（?？删S：12 mg）抗腫瘤治療。11 月25 日患者因呼吸衰竭死亡。

圖5 患者中斷治療及再治療后胸部CT

2 討論

隨著ICIs 在癌癥治療中的廣泛應(yīng)用，免疫相關(guān)不良反應(yīng)被重視，結(jié)核病的激活作為一個新興副作用逐漸被報道[10]。既往已有報告描述了PD-1 抑制劑誘發(fā)結(jié)核病的風(fēng)險[8-10]，尚沒有關(guān)于信迪利單抗誘發(fā)結(jié)核病的報道。信迪利單抗通過結(jié)合PD-1 阻斷其與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，解除免疫抑制效應(yīng)，激活T 細胞功能，增強其對腫瘤的免疫監(jiān)視和殺傷能力，產(chǎn)生免疫應(yīng)答[11]。與納武單抗和派姆單抗比較，信迪利單抗在晚期NSCLC 中具有類似的抗腫瘤效果和更好的安全性[12]。Ⅲ期臨床研究已經(jīng)證實信迪利單抗聯(lián)合化療治療EGFR/ALK 基因陰性的晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC，可顯著提高中位無進展生存期，增加客觀緩解率[13]。信迪利單抗同其他藥物的聯(lián)合使用也顯示出令人鼓舞的抗腫瘤功效[11,14]。

多數(shù)感染結(jié)核病的患者會表現(xiàn)為無癥狀潛伏狀態(tài)，約10%發(fā)展為活動性肺結(jié)核感染[15]。免疫治療后結(jié)核病發(fā)展的機制尚不清楚，臨床前研究顯示PD-1敲除后的小鼠因淋巴細胞增殖缺陷對結(jié)核分枝桿菌感染高度敏感，在高細菌負荷下形成大的壞死病灶，較早死亡[16]。這些小鼠的特異性CD4T 細胞還會產(chǎn)生大量γ 干擾素，促進細菌復(fù)制和組織破壞，導(dǎo)致結(jié)核病發(fā)生[16-18]。

本病例中，患者首次就診時T 細胞斑點檢測，抗酸染色，紅細胞沉降率，結(jié)核桿菌特異性細胞免疫反應(yīng)檢測結(jié)果均為陰性，初始抗腫瘤治療中未曾出現(xiàn)結(jié)核感染。使用信迪利單抗20 d 后出現(xiàn)咳喘、盜汗、胸腔積液增多，推測患者免疫屏障破壞合并結(jié)核感染。紅細胞沉降率增高，抗酸染色陽性，胸水生化及結(jié)核分枝桿菌的檢出證實這一推測[19]，提示在免疫治療過程中有感染結(jié)核病的風(fēng)險。

在使用PD-1 抑制劑治療的實體腫瘤中，肺癌的結(jié)核感染率最高[20]。目前NSCLC患者使用PD-1 抑制劑后肺結(jié)核感染的報道有派姆單抗[21]、納武單抗[22-23]、度伐利尤單抗[24]，這些藥物誘發(fā)結(jié)核的時間并不一致。本病例在使用信迪利單抗治療前接受了較長時間的放化療，也可能導(dǎo)致機體的免疫抑制狀態(tài)，影響結(jié)核的激活[25]。然而患者放化療后并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，故排除放化療的影響。

在使用免疫藥物治療期間結(jié)核病的發(fā)展或重新激活仍然是一種罕見的現(xiàn)象，單一病例做出的假設(shè)仍需進一步的病例積累和分析來證實。臨床醫(yī)師需要提高對ICIs 導(dǎo)致結(jié)核的潛在危險的意識，尤其在治療存在潛伏感染或相關(guān)暴露史的患者時應(yīng)該高度重視。