楊圓堅，楊志華，趙海飛，張超，李遠(yuǎn)棟，王平

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市名老中醫(yī)傳承工作室，天津 300381

王平教授是天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨傷科主任，中醫(yī)骨傷學(xué)博士研究生導(dǎo)師，全國醫(yī)藥衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)個人，天津市中青年名中醫(yī)，兼任美國明尼蘇達(dá)州西北健康大學(xué)客座教授，中華中醫(yī)藥學(xué)會骨傷科分會副主任委員，天津中醫(yī)藥學(xué)會骨傷專業(yè)委員會榮譽(yù)主任委員。從醫(yī)30余載，對KOA積累了豐富的臨床經(jīng)驗。

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是臨床常見的膝關(guān)節(jié)疾病，主要臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)功能受限（屈伸不利、行走不穩(wěn)定、關(guān)節(jié)絞索、彈響）、外觀畸形（膝內(nèi)、外翻）、疼痛、腫脹?；颊咔皝砭歪t(yī)多以疼痛、膝關(guān)節(jié)活動受限為主訴，繼而在查體的過程中發(fā)現(xiàn)有外觀畸形。外觀畸形一般出現(xiàn)較早，主觀感覺出現(xiàn)的較晚，反映了患者對KOA認(rèn)知不夠。一項調(diào)查數(shù)據(jù)表明，KOA的患病率為8.8%（男性為6.3%，女性為11.0%），農(nóng)村（58.1%）高于城市（41.9%），從地區(qū)劃分東部地區(qū)最高（29.6%），依次為中南部（26.7%）、西南部（17.1%）、北部（12.1%）、西北部（7.5%）、東北（7.1%）［1］。KOA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，《素問·長刺節(jié)論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹?！崩钍瘎俚龋?］研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)對KOA缺乏臨床診療規(guī)范，但中藥湯劑由于不良反應(yīng)少、操作性強(qiáng)、重復(fù)性好、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用較為廣泛。本文采用中醫(yī)傳承輔助平臺總結(jié)王平治療KOA的用藥規(guī)律，以期更好地指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1病例來源收集王平2014年10月至2019年10月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨傷科門診治療KOA的處方。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）。①近1個月內(nèi)反復(fù)的膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線片（站立位或負(fù)重位）示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；③年齡≥50歲；④晨僵時間≤30 min；⑤活動時有骨摩擦音（感）。滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)①＋（②、③、④、⑤條中的任意2條）可診斷。

1.3藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化依據(jù)《中華人民共和國藥典》對處方中的中藥進(jìn)行統(tǒng)一命名，錄入符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥處方，使用中醫(yī)傳承輔助平臺（V 2.5），建立數(shù)據(jù)庫。

1.4處方的錄入與核對將本次收集的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺V 2.5”建立數(shù)據(jù)庫。錄入完成后，為確保準(zhǔn)確性，由兩人負(fù)責(zé)核對數(shù)據(jù)。從數(shù)據(jù)庫中選擇四氣、五味、歸經(jīng)，分析治療KOA中藥的四氣、五味、歸經(jīng)。使用中醫(yī)傳承輔助平臺“數(shù)據(jù)分析”中的“方劑分析”模式，將方劑中每味中藥出現(xiàn)的頻次從高到低排列，并導(dǎo)出此數(shù)據(jù)。進(jìn)入“組方規(guī)律”模式，分析其中組合的規(guī)則，并以表格、網(wǎng)絡(luò)圖的形式展示。

2 結(jié)果

2.1王平治療KOA藥物四氣、五味、歸經(jīng)分析共篩選出106張?zhí)幏?，包?5味中藥，對所有中藥進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：四氣中寒性藥占比39%，溫性藥占比33%，見圖1；五味中苦味藥占比36%，甘味藥占比34%，見圖2；歸經(jīng)中肝經(jīng)占比22%，脾經(jīng)占比17%，胃經(jīng)占比15%，見圖3。

圖1 王平治療KOA藥物四氣分析

圖2 王平治療KOA藥物五味分析

圖3 王平治療KOA藥物歸經(jīng)分析

2.2王平治療KOA用藥頻次分析對篩選出106張?zhí)幏街械?5味中藥進(jìn)行分析，用藥頻次共計1 085次，用藥頻次≥15次的藥物有甘草、牛膝、梔子、白芍等17味，見表1。

表1 用藥頻次≥15次的中藥分析 次

2.3王平治療KOA組方規(guī)律分析根據(jù)軟件規(guī)則，設(shè)置“支持個數(shù)”（藥物在錄入處方中出現(xiàn)的頻次）為50，“置信度”（藥物間的相關(guān)性）為0.98，共有30組藥物出現(xiàn)頻次達(dá)到50次以上（≥50），其中2種藥物出現(xiàn)頻次達(dá)50次以上的有19組，3種藥物出現(xiàn)頻次達(dá)50次以上的有11組，見表2。根據(jù)軟件設(shè)定，得出關(guān)聯(lián)性較大的10對藥物組合，見表3，相關(guān)藥物的網(wǎng)絡(luò)圖，見圖4。

表2 用藥頻次≥50次的藥物組合 次

表3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.95）

圖4 藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

骨關(guān)節(jié)炎是由各種病因?qū)е碌年P(guān)節(jié)退行性病變，可見于趾關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)和指間關(guān)節(jié)，多涉及軟骨下骨、韌帶、囊、滑膜，對關(guān)節(jié)軟骨的影響尤為突出，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨最終出現(xiàn)裂隙、潰瘍、關(guān)節(jié)面全層破壞［3］，其中KOA最為多見。

KOA的病位在骨，癥狀為疼痛、酸痛、不能隨意活動，病因是寒邪。《素問·痹論》中對“痹”從病因上做出了解釋：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”即風(fēng)、寒、濕邪是痹的病因。《說文解字》曰：“痹，濕病也。”由此可見，古人認(rèn)為KOA的病因是：風(fēng)、寒、濕邪單一出現(xiàn)或者兩兩組合或三者雜合為病。近代中醫(yī)家學(xué)對KOA的病機(jī)缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識，多數(shù)學(xué)者遵循“三因制宜”（因時、因地、因人）學(xué)說。譚旭儀等［4］從“虛、瘀、毒”病機(jī)探討KOA；王濤等［5］借用蟲類藥物的“通經(jīng)走絡(luò)活絡(luò)”理論，研究兔KOA軟骨細(xì)胞增殖及p44／42MAPK蛋白表達(dá)。王平早年對KOA實(shí)行關(guān)節(jié)鏡治療，在術(shù)中觀察發(fā)現(xiàn)，KOA患者鏡下可見不同程度的軟骨退化（纖維化、變薄、壞死、缺損），軟組織腫脹，滑膜充血、增生、肥大［6］。王平基于以上的臨床觀察，認(rèn)為KOA的病機(jī)為長期不當(dāng)?shù)纳罟ぷ髁?xí)慣導(dǎo)致氣滯血瘀，血瘀日久化熱，表現(xiàn)為滑膜充血，而氣滯日久生濕表現(xiàn)為軟組織腫脹、滑膜增生，熱腫不去，又加重氣滯血瘀，日久則影響肝、脾、腎三藏，不能濡養(yǎng)膝關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)退化。

王平常用的75味藥中，寒性藥占比為39%，溫性藥占比為33%，平性藥占比為22%，寒以散瘀久所生之熱，溫以行氣滯之血瘀，平性藥居中調(diào)和二者之偏性，同時在五味中，甘味藥占比為34%，甘草在75味中藥中出現(xiàn)頻次最多，達(dá)到了101次。藥理學(xué)研究顯示，甘草中的化學(xué)成分有生物堿類、多糖類、黃酮類、三萜類等，具有抗感染、抗腫瘤、抗病毒等作用［7］，甘草多糖具有促軟骨細(xì)胞增殖的作用。此外，甘草次酸能減少炎性介質(zhì)產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗感染作用［8］?？辔端幵谖逦吨姓急茸罡撸?6%），與“苦能瀉能瀉，燥”密不可分，其清熱瀉火、燥濕消腫專攻KOA之發(fā)熱、腫脹。

膝關(guān)節(jié)周圍有六條經(jīng)脈：足少陽膽經(jīng)“出膝外廉”；足陽明胃經(jīng)“下膝髕中”；足太陽膀胱經(jīng)“下合腘中”；足少陰腎經(jīng)“出腘內(nèi)廉”；足厥陰肝經(jīng)“上腘內(nèi)廉”；足太陰脾經(jīng)“上膝股內(nèi)前廉”?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》云：“形有余則瀉其陽經(jīng)?！薄端貑枴ぱ?dú)庑沃尽吩唬骸瓣柮鞒６鄽舛嘌！薄端貑枴ち?jié)臟象論》曰：“肝者……其充在筋?！痹诰唧w用藥方面，王平常用梔子、黃柏、三七、牡丹皮治療KOA熱證，單藥物出現(xiàn)的頻率分別為：69.81%、61.32%、61.32%、55.66%；從藥物組合的出現(xiàn)頻次來看：梔子、黃柏共同出現(xiàn)52次；梔子、三七共同出現(xiàn)50次；梔子、牡丹皮共同出現(xiàn)57次，置信度達(dá)到0.966 102。李中梓在《雷公炮制藥性解》曾記載：“梔子歸胃經(jīng)，皮走肌膚之熱；黃柏入膀胱經(jīng)，主泄下焦隱伏之火；牡丹皮能走肝經(jīng)，治療一切冷、熱、氣血凝滯，血瘀積血，跌撲傷血?！睙嵊绅錾跗皆谇鍩岬耐瑫r，重視化瘀的作用，常加用三七，借其入足厥陰肝經(jīng)能通脈行瘀，三七不僅能活血散瘀，還具有止血的功效［9］，從而達(dá)到散瘀而不動血的目的?，F(xiàn)代藥理研究顯示，梔子苷具有抗菌消炎、免疫抑制、抗血栓等作用［10］。梔子醇提物能明顯抑制甲醛導(dǎo)致的小鼠足趾腫脹和二甲苯導(dǎo)致的耳廓腫脹，同時對小鼠和家兔的軟組織損傷有顯著的治療作用［11］。牡丹皮的主要成分為丹皮酚，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗感染、抗菌等作用［12-13］。蔣利鋒［14］在實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，丹皮酚能通過基質(zhì)分解酶表達(dá)、減少炎癥因子、延緩細(xì)胞基質(zhì)分解，減輕白細(xì)胞介素-1β誘導(dǎo)的兔軟骨細(xì)胞中炎癥；楊小龍等［15］研究發(fā)現(xiàn)，牡丹皮還能通過抑制前列腺素合成和炎癥組織的通透性，抑制多種急性炎癥反應(yīng)，其中的丹皮總苷能夠緩解實(shí)驗大鼠的足爪水腫，丹皮酚能抑制血小板聚集和釋放反應(yīng)。黃柏能夠使實(shí)驗大鼠皮膚通透性降低，改善大鼠足趾腫脹，抑制膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的凋亡，從而減緩軟骨病變［16］。三七中的三七總皂苷能夠抑制炎性細(xì)胞因子以及白細(xì)胞介素的分泌，改善關(guān)節(jié)滑膜炎癥［17］。

膝關(guān)節(jié)X線，不僅在診斷KOA時發(fā)揮重要作用，同時也提示了其在經(jīng)絡(luò)上的病機(jī)?！肮菫楦?，筋為剛，肉為墻”《黃帝內(nèi)經(jīng)》中的這三句形象地勾勒出膝關(guān)節(jié)的立體結(jié)構(gòu)，中醫(yī)的筋指筋膜、經(jīng)經(jīng)、軟組織［18］：骨（股骨、脛骨、髕骨）＋筋（肌腱、筋膜、韌帶、關(guān)節(jié)囊、半月板）＋肉（肌肉、皮膚），KOA患者X線有三大典型表現(xiàn)：受累關(guān)節(jié)非對稱性關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下骨硬化和（或）囊性改變，關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成［19］，KOA嚴(yán)重者會有股骨角、股脛角、脛骨角、Q角等測量指標(biāo)明顯異常［20］。上述各種X線表現(xiàn)就是由于骨、筋、肉的異常而出現(xiàn)的現(xiàn)象，“腎主骨，肝主筋，脾主肌肉”，骨、筋、肉的異常便是腎、肝、脾的問題，而“宗筋主束骨而利關(guān)節(jié)”說明了宗筋在KOA中的重要地位。從王平的用藥規(guī)律中也可看出，歸肝經(jīng)的藥物占比最多達(dá)到22%，其后依次為脾經(jīng)（17%），胃經(jīng)（15%），腎經(jīng)（12%）；用藥以養(yǎng)血柔肝、滋陰補(bǔ)腎為主，主要選取白芍、牛膝，佐以當(dāng)歸、生地黃，燥濕健脾多用蒼術(shù)、薏苡仁，在藥物模式中便能體會到此三種治法與化瘀瀉熱思路的綜合運(yùn)用。黃柏、牛膝、蒼術(shù)共用達(dá)52次，三者的相關(guān)性能夠達(dá)到0.962 963；梔子、牡丹皮、牛膝共用達(dá)52次，三者的相關(guān)性能達(dá)0.962 963。

綜上所述，王平運(yùn)用化瘀瀉熱、燥濕健脾的思路治療KOA患者出現(xiàn)疼痛、腫脹、皮膚皮溫升高、滑膜充血等問題，運(yùn)用養(yǎng)血柔肝、滋陰補(bǔ)腎的治療思路緩解KOA出現(xiàn)的“筋、骨”異常。