黃爭光，李新民，孫丹，黃珂嵐，杜洪喆，韓耀巍

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381

兒童肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）病程長，易復(fù)發(fā)，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，肺炎支原體發(fā)病與其吸附于呼吸道上皮細(xì)胞后分泌相關(guān)炎性因子造成的直接侵襲損傷和自身免疫反應(yīng)損傷相關(guān)［1］。社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（community－acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDSTX）是目前發(fā)現(xiàn)的支原體唯一分泌的毒力因子，可引起機(jī)體過強(qiáng)炎癥反應(yīng)及高凝狀態(tài)，同時MPP可引起大、小氣道功能異常及氣道阻力增加等一系列肺功能改變［2］。筆者采用清宣通絡(luò)方治療兒童MPP取得良好效果，可有效改善肺功能，降低CARDSTX水平，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2019年4月在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科病房住院治療的MPP患兒110例，隨機(jī)分為對照組和治療組，研究中剔除及脫落病例4例，最終納入106例。治療組52例，男27例，女25例；年齡（6.5±2.4）歲。對照組54例，男28例，女26例；年齡（7.0±2.8）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第7版《諸福棠實用兒科學(xué)》［3］及《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識》中兒童MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：臨床表現(xiàn)可見發(fā)熱和咳嗽，病初大多呈陣發(fā)性干咳，少數(shù)有黏痰，咳嗽會逐漸加劇，個別患兒可出現(xiàn)百日咳樣痙咳，病程可持續(xù)2周甚至更長。肺部體征往往不明顯，年長兒肺部啰音出現(xiàn)相對較晚，可有肺實變體征。單純X線可見與小葉性肺炎相似的點(diǎn)片狀或斑片狀陰影、與病毒性肺炎類似的間質(zhì)性改變、與細(xì)菌性肺炎相似的階段性或大葉性實質(zhì)浸潤影及單純的肺門淋巴腫大4種類型改變。CT影像表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或小斑片狀影、磨玻璃影、支氣管壁增厚、馬賽克征、樹芽征、支氣管充氣征、支氣管擴(kuò)張、淋巴結(jié)大、胸腔積液等，部分可表現(xiàn)為壞死性肺炎。實驗室檢查急性期免疫球蛋白M（immunoglobulin G，IgG）1∶160以上或急性期、恢復(fù)期雙份血清IgM呈4倍以上改變。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)專科肺炎喘嗽診療方案，制定風(fēng)熱閉肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：發(fā)熱惡風(fēng)，微有汗出，口渴欲飲，咳嗽，痰稠色黃，呼吸急促，咽紅，舌尖紅，苔薄黃，脈浮數(shù)。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合兒童MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)肺炎喘嗽風(fēng)熱閉肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡4～16歲；病程≤7 d；不滿10歲的患兒必須由法定監(jiān)護(hù)人陪同，并且要簽定同意書，大于10歲的患兒本人要簽定同意書，并且其監(jiān)護(hù)人也要簽定同意書，并能配合研究。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)試驗之前已經(jīng)患有其他免疫系統(tǒng)疾病，或者應(yīng)用免疫抑制劑的患兒；有血液、神經(jīng)以及心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病；伴有呼吸以及心力衰竭疾病，或者缺氧性腦??；入組前已使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、糖皮質(zhì)激素者；對阿奇霉素過敏者。

1.5 病例剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合條件而被錯誤接納者；因個人原因不能按要求完成必須的檢驗項目，造成研究信息缺少者。

1.6 治療方法兩組患兒均應(yīng)用阿奇霉素抗感染治療：注射用阿奇霉素溶入5%葡萄糖注射液，濃度1 g·L－1，劑量10 mg·kg－1·d－1，每日1次，連續(xù)靜脈給藥5 d，停用4 d，根據(jù)病情需要，可繼續(xù)給予口服阿奇霉素3 d，每日1次，劑量10 mg·kg－1·d－1。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上辨證選用銀翹散合麻杏甘石湯加減，藥物組成：麻黃3～6 g，杏仁6～10 g，生石膏15～25 g，金銀花10 g，連翹10 g，淡豆豉10 g，炒梔子6～10 g，牛蒡子10 g，荊芥穗10 g，蘆根10～15 g，甘草6 g。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加清宣通絡(luò)方治療，藥物組成：蜜麻黃4～6 g，苦杏仁6～10 g，生石膏15～25 g，連翹10 g，金銀花10 g，郁金10 g，僵蠶10 g，柴胡10 g，葛根10 g，甘草6 g。所有中藥飲片由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供煎煮。具體服藥方法如下：4～7歲，150 mL；7～9歲，200 mL；9～11歲，250 mL；11～14歲，300 mL，分3次服。

兩組均以14 d為1個療程，共治療1個療程。

1.7 觀察指標(biāo)①治療前后兩組患兒有效率及主要癥狀（發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音）消失時間；②治療前后采用德國耶格Master Screen肺功能儀檢測肺活量（vital capacity，VC）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、最大呼氣流速（maximum expiratory flow rate，PEF）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume，F(xiàn)EV1）及用力呼出肺活量25%、50%、75%時流速（expiratory vital capacity，F(xiàn)EF25、FEF50、FEF75）；③治療前后取空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定CARDSTX水平；④記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 臨床療效評價 顯效：體溫正常，咳嗽、咯痰及肺部體征明顯好轉(zhuǎn)，X線顯示肺部炎癥大部分吸收。有效：體溫正常，咳嗽、咯痰及肺部體征好轉(zhuǎn)，復(fù)查X線顯示肺部炎癥部分吸收。無效：主要癥狀（發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音）無改善或進(jìn)行性加重。

1.8.2 肺功能療效評價 依據(jù)2016《兒童肺功能系列指南（二）：肺容積和通氣功能》［6］，通氣障礙判定標(biāo)準(zhǔn)：FVC、FEV1、FEV1／FVC≥80%預(yù)計值為正常，80%～79%為輕度下降，40%～59%為中度下降，≤39%為重度下降；FEF50、FEF75、MMEF≥65%預(yù)計值為正常，55%～64%為輕度下降，45%～54%為中度下降，≤44%為重度下降。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布的組內(nèi)比較行配對t檢驗，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗，對不符合正態(tài)分布的組間比較行非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料采用百分率作描述性統(tǒng)計分析，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺炎支原體肺炎患兒臨床療效比較治療組有效率高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組肺炎支原體肺炎患兒臨床療效比較 例

2.2 兩組肺炎支原體肺炎患兒主癥消失時間比較治療組主要癥狀（發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音）消失時間明顯短于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肺炎支原體肺炎患兒主癥消失時間比較 （±s，d）

表2 兩組肺炎支原體肺炎患兒主癥消失時間比較 （±s，d）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 熱退時間 咳嗽消失時間 啰音消失時間對照組54 3.54±1.16 7.74±1.10 7.15±0.79治療組 52 2.88±0.87*7.23±1.11* 6.46±1.07*

2.3 兩組肺炎支原體肺炎患兒治療前后肺功能及血清CARDSTX比較兩組患兒治療前肺功能各項指標(biāo)及CARDSTX含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后肺功能指標(biāo)明顯上升，CARDSTX水平明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較，治療組肺功能指標(biāo)及CARDSTX水平改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3、表4。

表3 兩組肺炎支原體肺炎患兒治療前后CARDSTX水平比較 （±s，ng·L－1）

表3 兩組肺炎支原體肺炎患兒治療前后CARDSTX水平比較 （±s，ng·L－1）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間CARDSTX對照組 54 治療前15.17±0.67 54 治療后 10.39±0.58*治療組 52 治療前 15.01±0.73 52 治療后 9.47±0.47*＃

表4 兩組肺炎支原體肺炎患兒治療前后肺功能比較 （±s，%）

表4 兩組肺炎支原體肺炎患兒治療前后肺功能比較 （±s，%）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間FVC FEV1 FEV1／FVC PEF FEF25 FEF50 FEF75對照組54治療前 75.82±9.86 63.45±11.67 85.36±12.43 68.83±1 3.29 62.57±15.71 63.45±11.67 62.36±12.43 54治療后 81.50±14.22*72.64±12.97*89.81±10.17*76.27±14.63*74.50±16.32*72.64±12.97* 70.81±10.17*治療組52治療前 74.46±9.68 64.18±12.35 86.48±12.01 69.68±13.52 63.56±15.67 64.18±12.35 63.48±12.01 52治療后 88.56±8.50*＃80.57±13.72*＃92.64±14.41*＃84.38±15.29*＃79.54±19.50*＃80.57±13.72*＃75.64±14.52*＃

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組治療過程均未見不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3 討論

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是一類無細(xì)胞壁、可以通過除菌濾器、常規(guī)革蘭染色不能發(fā)現(xiàn)的非典型微生物，由于MP分離培養(yǎng)困難，人們對其認(rèn)識相對滯后。而MP是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病原，2013年修訂的《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》中有這樣的描述：“MP不僅是學(xué)齡前期及學(xué)齡期兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見病原，在1～5歲兒童亦不少見?！逼渲虏C(jī)制復(fù)雜，目前公認(rèn)的MP主要致病方式有兩種，一種是通過呼吸道上皮細(xì)胞黏附及釋放細(xì)胞毒素效應(yīng)進(jìn)而造成的直接損傷；另一種是通過介導(dǎo)過強(qiáng)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞免疫紊亂狀態(tài)，引起肺內(nèi)外系統(tǒng)的免疫損傷［7－9］。MP黏附氣道上皮細(xì)胞后，可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，一方面刺激機(jī)體肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等細(xì)胞釋放大量的組胺、5－羥色胺等過敏炎性介質(zhì)，從而引起支氣管平滑肌痙攣、氣道高反應(yīng)性［10］，同時分泌社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素，該毒力因子可使氣道上皮細(xì)胞發(fā)生泡化，誘發(fā)氣道黏膜損傷，纖毛擺動能力減弱，黏液性分泌物增多，黏液栓堵塞管口，導(dǎo)致炎性狹窄，出現(xiàn)喘息、呼吸困難等癥狀［11］。因此，MP感染可引起大小氣道阻塞性疾病，與兒童發(fā)作性喘息及哮喘急性發(fā)作密切相關(guān)。已有文獻(xiàn)證實，MPP可引起兒童肺功能異常，且哮喘未控制者與CARDSTX檢出陽性者間有密切關(guān)系，提示MP感染后CARDSTX的高表達(dá)與哮喘發(fā)作癥狀的嚴(yán)重度有關(guān)［12－13］。目前，兒童MPP的治療首選以阿奇霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其對胃腸道刺激比較明顯，有肝損害、過敏等不良反應(yīng)，且隨著大環(huán)內(nèi)酯類在兒童呼吸系統(tǒng)疾病中的廣泛應(yīng)用，其耐藥問題日益突出［14－16］。

MPP屬于中醫(yī)學(xué)“肺炎喘嗽”范疇，兒童肺常不足，易受外感之邪侵襲，肺氣郁閉，則肺主宣發(fā)肅降功能失調(diào)，又因兒童臟腑柔弱，病情傳變迅速，外邪更易入里化熱，熱邪熏蒸，灼傷肺津，煉液成痰，阻塞氣道，肅降失權(quán)，加重肺氣閉阻，肺氣郁閉甚則肺朝百脈、主治節(jié)之功能受阻，氣血運(yùn)行不暢，氣不行則血不暢；加之肺氣郁閉則熱不得宣透，熱邪內(nèi)蘊(yùn)，又易煉血成瘀，瘀阻肺絡(luò)，故臨床可見熱閉痰瘀交結(jié)，互為因果。這與臨床中兒童MPP相較于其他病原引起的肺炎存在發(fā)熱程度重、持續(xù)時間長，咳嗽以嗆咳、少痰為主，病情纏綿，肺部改變以肺實變?yōu)橹髑叶喟楦吣隣顟B(tài)的臨床特點(diǎn)一致。針對兒童MPP以上病理特點(diǎn)，李新民教授總結(jié)出兒童MPP具有“病初肺閉尤甚，肺絡(luò)瘀阻貫穿始終”的病機(jī)特點(diǎn)，提出“早期尤重宣肺，活血貫徹始終”的治療法則，采用清宣通絡(luò)方治療。該方由銀翹散、麻杏甘石湯、柴葛解肌湯三方化裁而來，方中柴胡、葛根兩藥可疏解少陽、陽明二經(jīng)之邪熱，配合君藥麻黃，可增加宣肺開閉功效，更兼舒暢氣機(jī)、宣透郁熱；金銀花合連翹，輕清宣透、清熱解毒、芳香辟穢，辛甘大寒之石膏，清而兼透，清肺而不留邪，使肺氣肅降有權(quán)，同時加入郁金活血化瘀，白僵蠶通絡(luò)化痰。諸藥合用，可奏宣通肺氣，調(diào)暢氣機(jī)，開達(dá)肺閉，活血通絡(luò)之功效，與銀翹散合麻杏石甘湯比較，本方更側(cè)重于宣通肺氣郁閉之病機(jī)，在解肌退熱的同時，兼顧化瘀通絡(luò)［17］。

本次研究結(jié)果顯示，MPP患兒急性期存在大、小氣道肺功能不同程度受損及血清CARDSTX高表達(dá)，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道一致［18－20］。清宣通絡(luò)方聯(lián)合阿奇霉素治療可有效緩解MPP患兒臨床癥狀，并改善肺功能，其機(jī)制可能與降低CARDSTX表達(dá)，減輕細(xì)胞毒素反應(yīng)，改善氣道黏膜損傷，減少黏液性分泌物有關(guān)。