趙宇翔， 賈 磊， 李海洋

1 貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院， 貴陽(yáng) 550004；

2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a.移植科， b.肝膽外科， 貴陽(yáng) 550004

Caroli病又稱先天性肝內(nèi)膽管囊狀擴(kuò)張癥，是一種罕見(jiàn)的先天性膽道疾病[1]，屬于Todani分型中的第Ⅴ型。其主要特征表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管節(jié)段性交通性囊狀擴(kuò)張，病變范圍可局限于肝臟的一段、一葉，甚至彌漫整個(gè)肝臟。由于該病臨床表現(xiàn)及病變范圍的多樣性，臨床上常采用藥物治療、局部引流、肝切除術(shù)與肝移植術(shù)等治療手段。隨著兒童肝移植在我國(guó)的應(yīng)用與推廣，現(xiàn)將收治的1例小兒Caroli病成功行親體肝移植術(shù)治療案例報(bào)道如下。

1 病歷資料

患兒男性，7歲，因“納差，面部紅血絲1年余”于2019年11月7日入本院。1年前，家屬發(fā)現(xiàn)患兒面部紅血絲，飲食差，伴有嘔吐、腹脹，無(wú)腹痛、黃疸、嘔血、黑便，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行血常規(guī)、肝功能檢查，提示血小板降低；后就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院及復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，行肝功能、血常規(guī)、肝活組織檢查、內(nèi)鏡檢查、遺傳性肝病基因檢測(cè)等，明確診斷“Caroli病；門(mén)靜脈高壓；血小板減少癥”，期間患兒膽管炎反復(fù)發(fā)作，給予抗感染、保肝、補(bǔ)充維生素K、護(hù)胃、降低門(mén)靜脈壓力等保守治療后，患兒一般情況尚可，住院前已完成供體(父親)的配型與倫理鑒定，入住本院以進(jìn)一步行親體肝移植手術(shù)。既往體健，否認(rèn)慢性病史及傳染病史。查體：面部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，皮膚、鞏膜無(wú)黃染，無(wú)皮疹、出血點(diǎn)，腹部膨隆，腹壁靜脈顯露，肝肋下未觸及，劍突下7 cm可捫及脾臟腫大，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音4次/min。輔助檢查：上腹部CT增強(qiáng)+上腹部血管重建提示：肝脾增大，肝內(nèi)部分膽管囊性擴(kuò)張可能；副脾，脾臟血管瘤可能；門(mén)靜脈高壓征象。CT血管造影提示門(mén)靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)形成，脾動(dòng)脈增粗。MRI上腹部平掃示：(1)腹腔積液，脾臟增大，門(mén)靜脈稍增寬，脾臟內(nèi)側(cè)可見(jiàn)增多、增粗迂曲的流空血管影；(2)肝臟病變，先天性膽道擴(kuò)張癥(Ⅴ型-Caroli畸形)可能。腹部超聲提示：(1)肝臟稍腫大，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)、欠均質(zhì)，包膜不光滑，聲像圖提示肝硬化；(2)部分肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，部分呈囊性改變；(3)脾腫大，其內(nèi)未見(jiàn)明顯異常；脾下級(jí)副脾；(4)雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，集合系統(tǒng)內(nèi)散在細(xì)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲。肝組織活檢病理結(jié)果提示：首先考慮纖維多囊性疾病，形態(tài)學(xué)符合Caroli病/綜合征，G2S4。內(nèi)鏡檢查提示：食管胃底靜脈曲張Ⅱ～Ⅲ級(jí)；淺表性胃竇炎；胃內(nèi)見(jiàn)較多咖啡色樣血絲，未見(jiàn)活動(dòng)性出血。遺傳性肝病基因檢測(cè)提示：檢測(cè)到PKHD1基因2個(gè)雜合變異c.2507T>C(p.V836A)和c.3690delA(p.V1232Wfs*9)。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)顯示這兩個(gè)編譯分別遺傳自送檢者的父親和母親(均為雜合狀態(tài))。2019年11月8日復(fù)查腹部CT增強(qiáng)(圖1)示：(1)符合Caroli病征象，肝右葉部分?jǐn)U張膽管內(nèi)密度欠均，結(jié)石待排；(2)肝硬化征象(脾大，少量腹腔積液及滲出，側(cè)支循環(huán)形成)。結(jié)合患兒影像學(xué)檢查、肝組織活檢等輔助檢查結(jié)果，患兒術(shù)前診斷：(1)Caroli??；(2)門(mén)靜脈高壓；(3)肝硬化；(4)血小板減少癥。術(shù)前準(zhǔn)備完善后，于2019年11月10日行“左半肝切除術(shù)(含肝中靜脈)”；供者(父親)完善三維重建評(píng)估供肝體積行“左半肝切除術(shù)(含肝中靜脈)”。術(shù)后免疫抑制方案為嗎替麥考酚酯聯(lián)合他克莫司抗排斥，甲強(qiáng)龍琥珀酸鈉抑制免疫治療。術(shù)后病理檢查(圖2)提示：肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，見(jiàn)大小不等的假小葉；肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性，肝竇內(nèi)見(jiàn)少許中性粒細(xì)胞及單個(gè)核炎細(xì)胞匯管區(qū)明顯擴(kuò)大，纖維組織增生，部分小膽管內(nèi)淤膽，膽管擴(kuò)張；肝臟組織呈結(jié)節(jié)性肝硬化改變，結(jié)合病史及相關(guān)檢查，符合Caroli?、蛐?。

注：a、b，腹部增強(qiáng)CT提示肝內(nèi)多發(fā)膽管囊狀擴(kuò)張；c，箭頭所示為擴(kuò)張的脾動(dòng)脈。

注：a，肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，可見(jiàn)纖維組織增生，內(nèi)見(jiàn)膽管擴(kuò)張?jiān)錾?×100)；b，擴(kuò)張的膽管內(nèi)可見(jiàn)淤膽，周?chē)梢?jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(×200)。

2 討論

Caroli病是一種常染色體隱性遺傳病，與常染色體隱性遺傳性多囊腎病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)常同時(shí)發(fā)生，是因染色體6p12編碼纖維囊蛋白的PKHD1基因突變所致的囊性纖維化疾病，在胚胎時(shí)期膽管板發(fā)育異常出現(xiàn)膽管板畸形[2-3]。臨床工作中常根據(jù)其是否伴有先天性肝纖維化和門(mén)靜脈高壓分為Ⅰ型(單純型)和Ⅱ型(混合型，又稱Caroli綜合征)。單純型Caroli病早期癥狀不典型，常見(jiàn)表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、腹痛等癥狀；Caroli綜合征常伴有肝纖維化，可出現(xiàn)脾腫大、腹水、門(mén)靜脈高壓等相關(guān)并發(fā)癥[4]。對(duì)于合并ARPKD的患者，可伴有先天性腎囊腫引起的腎功能損害[5]。在膽管炎和淤積的膽汁酸反復(fù)刺激下，亦有癌變的可能。Caroli病作為一種癌前病變，其發(fā)生肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的100倍[6]。

Caroli病的診斷主要依據(jù)影像學(xué)與病理學(xué)檢查[3]。超聲、CT及磁共振胰膽管造影是常用的方法。近年來(lái)隨著磁共振胰膽管成像技術(shù)的發(fā)展，其具有無(wú)創(chuàng)、敏感度和特異度均高等優(yōu)點(diǎn)，可清楚地顯示病灶與膽管的關(guān)系，對(duì)診斷Caroli病以及手術(shù)方式的選擇具有重要價(jià)值。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影和經(jīng)皮肝臟穿刺膽道造影檢查均為有創(chuàng)操作，但可更直觀的顯示整個(gè)膽道樹(shù)與囊狀擴(kuò)張的肝內(nèi)膽管，對(duì)多發(fā)性肝囊腫的鑒別有重要意義[7-8]。本例患兒術(shù)前行腹部超聲，腹部CT和MRI提示有肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張病變、門(mén)靜脈曲張以及脾動(dòng)脈增粗，術(shù)后病理檢查提示肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，可見(jiàn)假小葉形成、膽管擴(kuò)張、淤膽等，綜上符合Caroli?、蛐偷脑\斷。

目前,針對(duì)Caroli病的主要治療方法包括藥物治療、介入治療及外科手術(shù)治療?？诜苋パ跄懰?、抗生素等藥物或有效的膽道引流，雖短期內(nèi)可以緩解黃疸，幫助治療膽管炎，但不能阻止疾病的進(jìn)展，多為姑息性治療方法，并且侵入性的診療方法也增加了患者感染的風(fēng)險(xiǎn)[9]。對(duì)于保守治療效果不佳或癥狀較重的患者臨床上以外科治療為主。若病變范圍局限，無(wú)肝纖維化和門(mén)靜脈高壓等相關(guān)并發(fā)癥的患者，可行肝切除術(shù)[10]；若為彌漫性肝內(nèi)膽管囊腫，合并肝纖維化和門(mén)靜脈高壓的患者，現(xiàn)多主張進(jìn)行肝移植治療，以獲得較好的遠(yuǎn)期療效。對(duì)于合并肝內(nèi)或肝門(mén)部膽管癌的Caroli病患者，常規(guī)手術(shù)無(wú)法根治且無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，也可行肝移植術(shù)[11]。在Harring等[12]的研究中，共140例Caroli病患者行原位肝移植術(shù)，術(shù)后移植物的1、3、5、10年存活率分別為81.2%、74.8%、70.6%、67.9%，患者存活率分別為為88.5%、83.4%、80.9%、77.8%，并且與繼發(fā)性膽汁性肝硬化患者以及所有原位肝移植適應(yīng)證的患者相比，Caroli病患者及移植物的存活率均顯著提高(P值均<0.05)。Millwala等[13]納入104例Caroli病患者，其中有96例接受肝移植治療，結(jié)果顯示術(shù)后移植物的1、3、5年總存活率分別為79.9%、72.4%和72.4%，患者存活率分別為86.3%、78.4%和77%。一項(xiàng)回顧性分析[14]報(bào)道了8例Caroli綜合征患者行肝移植術(shù)治療，效果良好，無(wú)術(shù)后死亡病例。國(guó)內(nèi)外肝移植成功治愈Caroli病的報(bào)道不斷增加，研究[11]結(jié)果表明當(dāng)肝纖維化導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓和食管靜脈曲張時(shí)，肝移植是Caroli病的有效治療方法，具有良好的遠(yuǎn)期療效。對(duì)于合并有ARPKD的Caroli綜合征患者，常因終末期腎功能衰竭發(fā)生較早而首先實(shí)施腎移植術(shù)，但術(shù)后免疫抑制可導(dǎo)致膽管炎加重，引起嚴(yán)重的感染。對(duì)于此類患者應(yīng)積極行肝腎聯(lián)合移植術(shù)，肝腎聯(lián)合移植的移植肝對(duì)移植腎有免疫保護(hù)作用[15-16]。

隨著器官移植技術(shù)的發(fā)展，肝移植已經(jīng)成為治療終末期肝病的有效治療方法，但是供體缺乏和移植等待期間病死率逐漸上升是制約肝移植發(fā)展的難題。兒童肝移植是臨床肝移植的重要組成部分，主要適應(yīng)證為先天性、代謝性疾病。由于兒童體質(zhì)量輕、腹腔空間較小，并且大尺寸的移植物會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)障礙或移植肝灌注不足等問(wèn)題，因此部分肝移植具有積極的意義，主要包括劈離式和親體肝移植[17]。親屬活體肝移植術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于可明顯縮短肝移植等待時(shí)間、降低移植物冷缺血時(shí)間、根據(jù)受者病情變化擇期手術(shù)等，并且親體肝移植獲得了公民逝世后器官捐獻(xiàn)肝移植近乎相同的效果[18]。在我國(guó)，兒童肝移植主要適應(yīng)證為膽道閉鎖、原發(fā)性硬化性膽管炎或遺傳代謝性疾病[19-20]，Caroli綜合征患者在肝移植等待名單上的優(yōu)先級(jí)較低[10]。因此，親體肝移植開(kāi)辟了一條供肝來(lái)源的新路，有效緩解供體緊缺的問(wèn)題，同時(shí)增加高優(yōu)先級(jí)受者的公民逝世后捐獻(xiàn)供體的可用性和供體來(lái)源[21]。但是親體肝移植手術(shù)復(fù)雜，對(duì)術(shù)前供體及受體的匹配、術(shù)中各管道的重建、術(shù)后患者的管理及降低并發(fā)癥的出現(xiàn)、有效保證捐獻(xiàn)者的安全等仍然是臨床醫(yī)師需面臨的挑戰(zhàn)[22]。

綜上所述，對(duì)于出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的膽管炎、食管靜脈曲張或嚴(yán)重的門(mén)靜脈高壓且病變累及全肝或無(wú)法單純行肝切除術(shù)的患者，應(yīng)積極考慮行肝移植治療。親體肝移植作為緩解供體缺乏的重要方法，可有效縮短患者等待肝源的時(shí)間，早期治療避免病情惡化及癌變的可能。本例患兒成功行親體肝移植術(shù)治愈Caroli綜合征，隨訪至2021年1月14日，患兒及供者肝功能正常，血清膽紅素水平正常，無(wú)血管栓塞、膽漏、膽道阻塞等并發(fā)癥出現(xiàn)，極大提高了患兒的生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙宇翔、賈磊負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫(xiě)論文；李海洋參與課題設(shè)計(jì)，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章，修改論文并最后定稿。